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1、1,药物代谢,2,第一节概述,药物代谢(drugmetabolizingprocess)又称:生物转化(biotransformation)定义药物被机体吸收后,在体内各种酶以及体液环境作用下,可发生一系列化学反应,导致药物化学结构上的转变,这就是药物的代谢过程。它反映了机体对外来药物的处理能力。作用与药理作用密切相关:临床意义药物从机体的排出:代谢产物的极性增加,有利于从机体排出,3,药物代谢的临床意义,使药物失去活性磺胺类药物乙酰化代谢物(无活性)使药物降低活性氯丙嗪去甲氯丙嗪(活性下降)使药物活性增强非那西丁对乙酰氨基酚使药理作用激活左旋多巴酶解脱羧多巴胺产生毒性代谢物异烟肼乙酰肼(肝损
2、害),4,药物代谢的药学意义,吸收的药物在体内并不一定都经过代谢,不代谢的药物,以原型排出体外,有些药物部分代谢影响药物作用的强弱和持续时间的长短影响药物治疗的安全性,设计合理的给药途径、给药方法、给药剂量制剂处方设计、工艺和指导临床应用,5,第二节药物代谢酶和代谢部位,药物代谢酶系统自发:水解药物代谢特异酶催化:药物代谢酶,药物代谢酶位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体、核膜、胞浆膜微粒体酶系和非微粒体酶系,6,微粒体药物代谢酶系,存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。光滑面含有大量药物代谢酶,与药物的氧化代谢密切相关,7,微粒体(microsom
3、es),微粒体是细胞被匀浆破碎时,由破碎的内质网自我融合,重新封闭起来,会重新形成泡状物。它保持了完整膜的大部分形态学和功能特性,含有相对较丰富的药物代谢酶。氧化酶,8,单加氧酶系,又称肝微粒体混合功能氧化酶系统,由细胞色素P450、NADPH(辅酶,还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯)、分子氧等组成。引起的氧化反应特异性不强,可催化多种反应:N去烷基、O去烷基、芳环和侧链的羟基化、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等可催化各种结构不同的药物。酶的活性可受到多种药物的诱导或抑制,9,P450的诱导与抑制,10,非微粒体酶系,存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。少数药物由此酶系代谢通常凡结构类似于
4、体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。,11,二、药物代谢的部位,与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关主要的代谢器官:肝脏、肠胃道其他器官:血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其他组织,12,药物代谢酶的分布,混合功能氧化酶系:肝内质网葡萄糖醛酸转移酶:肝内质网醇脱氢酶:肝细胞单胺氧化酶:肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体羧酸酯酶和酰胺酶:肝、血浆各种功能基的转移酶:广泛存在,13,三、首过效应与肝提取率,口服药物在吸收过程中,药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用,使部分药物被代谢,最终进入体循环的原形药物量减少的现象,称为“首过效应”(firstpassef
5、fect),避免首过效应的方法:舌下、直肠、经皮、经鼻、口腔粘膜,14,药物在肝中减少的比例可用肝提取率(extractionratio)描述:CA:进入肝的药浓;CV:流出肝的药浓ER:01ER高的药物,受肝血流量影响大;首过效应显著。ER低的药物,则受血浆蛋白结合率影响大。,15,肝清除率(Clh):指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。单位:ml/min或L/h。Q:肝血流量,16,第三节药物代谢反应的类型,第一相反应:氧化、还原和水解脂溶性药物通过反应生成极性基团第二相反应:结合反应药物或第一相反应代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物,17,一、氧化反应,微粒体酶系、非微
6、粒体酶系氧化药物氧化的途径多种多样,包括:饱和烃、芳香烃氧化;O,S,N-脱烃;醇、醛类氧化等CH3-CH2-CH2-ROH-CH2-CH2-CH2-RAr-HAr-OHR-S-RR-SHR-CH-NH2R-C=OR-CH2-OHRCHORCOOH,18,二、还原反应,19,三、水解反应,20,四、结合反应,原形药物或经第一相反应后产生的代谢物含有某些极性基团,和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。生成的结合物常常没有活性,极性较大,易于从体内排出。被认为是药物在体内的灭活过程,又称“解毒反应”,21,1、葡萄糖醛酸(GA)结合哺乳类动物最重要的结合反应药物结构中的功能基团结
7、合生成GA的结合物UDPGA(尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸):GA的活性供体,图6-12葡萄糖醛酸结合反应二,图6-12葡萄糖醛酸结合反应二,22,2、硫酸结合药物结构中的功能基团结合生成硫酸的结合物3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体,磺基转移酶,23,3、甘氨酸结合羧酸甘氨酸结合物4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与5、甲基化酚、胺、巯基化合物甲基化极性小、水溶性,24,第四节影响药物代谢的因素,一、给药途径对药物代谢的影响与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。由于肝脏和胃肠道存在众多的药物代谢酶,“首过效应”是导致口服药物体内
8、代谢差异的主要原因。,25,药物原型:普萘洛尔(心得安)代谢产物:普萘洛尔葡糖苷酸、N侧链氧化物(萘氧基乳酸)、环氧化物(4-羟基普萘洛尔;葡糖苷酸+硫酸酯),26,例:丙咪嗪去甲基丙咪嗪腹腔注射:经肝脏代谢后在分布到脑,导致大鼠脑中二者含量相等皮下或肌注:只有原药肝中邻位甲基化异丙肾上腺素肠壁中硫酸结合给药剂量:静脉:雾化:口服1:20:1000iv:约1/3剂量被代谢;po:无效,27,二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响1.剂量对代谢的影响机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意:剂量过大时出现中毒反应,28,表5-1口服不同剂量阿司匹林后原形药
9、和甘氨酸结合物的血浆浓度,29,2、剂型对代谢的影响对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大表口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量,30,三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响,体内的酶及药物受体具有立体选择性,导致不同异构体显示明显的代谢差异。例:美芬妥英(P450酶系的CYP2C19)S型R型CNS消除t1/2:2.13h76h血中比例:75%25%,例:华法令R型由CYP3A4代谢为10-羟基华法令CYP1A2代谢为6-羟基华法令S型由CYP2C9代谢为7-羟基华法令,31,四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响原因:药物重复应用或与其他药物合并应用结果:促进酶的合成、抑制酶的降解
10、、竞争抑制作用:酶抑制剂(inhibitor):使代谢减慢的物质。酶诱导剂(inducer):使代谢加快的物质。注意:重复给药和合并用药后,药物对代谢酶的抑制和促进作用。,32,(一)酶抑制作用不可逆抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结合而失活药物:乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等可逆药物:-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意:药物的毒副作用可能增加。,33,例:,甲苯磺丁脲,4羟基甲苯磺丁脲,磺胺,血药浓度上升,甲苯磺丁脲单独,甲苯磺丁脲与磺胺合用,上升,氧化代谢酶,1,5,10,50,100,0,10,20,30,40,min,ug/ml,34,(二)酶诱导作用例1:苯巴比妥(诱导P450酶)可
11、促进苯妥英钠、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。例2:左旋多巴不能同VitB6(多巴脱羧酶辅酶)合用,VitB6,消化道内的左旋多巴的代谢,多巴脱羧酶,促进,左旋多巴,左旋多巴,多巴胺(药理作用),多巴胺,BBB,35,注意:酶诱导剂也可加速本身的代谢,可导致药物临床疗效降低,产生耐受性。苯巴比妥:自身酶诱导剂,开始几天有效,连续服用代谢速度加快,安眠作用下降。保泰松:自身酶诱导剂,开始几天血浓高,副作用大,连续服用后,副作用减小。,36,五、生理因素对药物代谢的影响,(一)年龄胎儿和新生儿:药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的2040%,第II相酶无),代谢能力低,需减少
12、给药剂量。老年人:血流量,肝肾功能,致使药物代谢。,37,38,(二)性别雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著差异,一般,雄性大鼠的代谢活性比雌性高。其他动物代谢活性的性别差异报道很少。,39,(三)种族和个体差异例:异烟肼:白种人常出现多发性神经炎,亚洲人少见。原因:不同种族的人肝中N-乙酰转移酶的活性存在差异药物基因组学药物治疗个体化,40,(四)饮食1、糖、蛋白质和脂肪的影响磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢,代谢酶活性2、金属元素的影响钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少3、维生素的影响仅在严重缺乏时才表现出,41,第五节药物代谢和制剂设计,一、前体药物类制剂的
13、设计前体药物代谢活性成分产生疗效例:FT-207(喃氟啶,脂溶性)5-FUFD1(双喃氟啶,脂溶性),42,例:氢化可的松琥珀酸钠(增大水溶性);红霉素硬脂酸酯(减少胃酸分泌);倍氟美松戊酸酯(增加皮肤透过);丙酸睾丸酮(延长作用时间),43,二、药物代谢的饱和现象和制剂设计,原理:通过增大给药剂量或利用某种制剂技术,造成代谢部位局部高浓度,使药酶饱和来降低代谢速度,增加药物的吸收量。例:左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片,44,表5-6左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数(n=6)*p0.05,45,三、药酶抑制剂与制剂设计,例:左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂脱羧酶抑制剂:甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼,46,47,四、药物代谢和剂型改革,有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度。例:舌下片硝酸甘油软膏剂、贴片,
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