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1、日新月异,NSCLC一线免疫治疗最新进展,辽宁省肿瘤医院李晓玲2019-7-18长春,审批编号:仅供医疗卫生专业人士作学术参考,请勿分发或转发,主要内容,不断验证的长期生存特殊人群的疗效探索早期肺癌的治疗更新,KEYNOTE-001:5年OS数据更新,初治5-yrOS%23.2%经治5-yrOS%15.5%,1.EdwardB.Garon,MD,MSAcceptedonApril19,2019andpublishedatjco.orgonJune2,2019:DOIhttps:/doi.org/10.1200/JCO.19.00934,KEYNOTE-001:5年OS数据亚组分析,治疗时间:两
2、组有60个患者完成两年及以上的治疗,Treatment-naivepatients.Previouslytreatedpatients,PresentedByKathrynArbourat2019ASCOAnnualMeeting,KEYNOTE-001:并发症,92名患者(17%)发生免疫介导副反应,Pembrolizumab在中国大陆地区仅获批恶黑二线及NSCLC一线联合化疗适应症,PresentedByKathrynArbourat2019ASCOAnnualMeeting,KEYNOTE-0015年OS更新:结论,该研究证实帕博利珠单抗可使部分NSCLC患者获得长期生存亚组分析显示:P
3、D-L1高表达及初治患者5年生存率更高初治患者5年总生存率为23.2%。经治患者5年总生存率为15.5%,与既往研究结果一致。初治PD-L150%患者的5年总生存率为29.6%;经治PD-L150%患者的5年总生存率为25.0%.未发现新的晚期毒性需在更大的随机对照研究中进一步验证5年生存率数据并探索影响其的生物标志物,此外,联合治疗的5年生存率也备受关注。,PresentedByKathrynArbourat2019ASCOAnnualMeeting,KEYNOTE-189更新:最新的OS及二线治疗后无进展生存期(PFS2):实验设计,PFS2分析的基本特点1.维持治疗的疗效评估2.评估交叉
4、治疗对OS的影响3.评估初始治疗对后线疗效会产生正面或负面影响,2019ASCO:KEYNOTE189OSYukioHosomi2;HideoSaka3;PaulBaas4;GibertodeCastroJr5;MartinReck6;Yi-LongWu7;JulieR.Brahmer8;EnriquetaFelip9;TakeshiSawada10;KazuoNoguchi10;ShiRongHan10;BilalPiperdi11;DebraA.Kush11;Gilbert。Lopes121NationalHospitalOrganizationKyushuCancerCenter,Fuk
5、uoka,Japan;2TokyoMetropolitanCancerandInfectiousDiseasesCenterKomagomeHospital,Tokyo,Japan;3NationalHospitalOrganizationNagoyaMedicalCenter,Nagoya,Japan;4TheNetherlandsCancerInstitute,Amsterdam,Netherlands;5InstitutodoCancerdoEstadodeSaoPaulo,SaoPaulo,Brazil;6LungClinicGrosshansdorf,AirwayResearchCe
6、nterNorth(ARCN),memberoftheGermanCenterforLungResearch(DZL),Grosshansdorf,Germany;7GuangdongLungCancerInstitute,GuangdongProvincialPeoplesHospital,andGuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangdong,China;8SidneyKimmelComprehensiveCancerCenteratJohnsHopkins,Baltimore,MD,USA;9ValldHebronUniversityHospital
7、,Barcelona,Spain;10MSDK.K.,Tokyo,Japan;11Merck12SylvesterComprehensiveCancerCenterattheUniversityofMiami,Miami,FL,USA,背景,帕博利珠单抗是一种抗PD-1免疫疗法,已被证实对PD-L1阳性晚期NSCLC患者有效,临床试验缺乏年龄75岁的老年患者4-6我们对KEYNOTE-010,KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究中75岁以上的老年患者数据汇总分析,评估帕博利珠单抗单药治疗的疗效和安全性。,ClinicalStudy,TrialDesign,OSHR(95%CI),
8、KEYNOTE-0101(KN010)phase2/3,Pembrolizumab(2mg/kgor10mg/kgQ3W)vsdocetaxelPreviouslytreatedadvancedNSCLCPD-L1TPS1%,2mg/kg,0.71(0.58-0.88),P=0.000810mg/kg,0.61(0.49-0.75),P50%,0.60(0.41-0.89),P=0.005,KEYNOTE-0423(KN042)phase3,Pembrolizumab200mgQ3Wvsplatinum-basedchemotherapyPreviouslyuntreatedadvancedN
9、SCLCPD-L1TPS1%,PD-L1TPS1%,0.81(0.71-0.93),P=0.0018PD-L1TPS50%,0.69(0.56-0.85),P=0.0003,1.Herbst,etal.Lancet.2016;387:1540-50;2.Reck,etal.NEJM.2016;375:1823-33;3.Mok,etal.Lancet.2019Apr4.Epub;4.Noone,etal.SEERCancerStatisticsReview,19752015.Bethesda,MD:NationalCancerInstitute,2018;5.Talarico,etal.JCl
10、inOncol.2004;22:4626-31;6.Singh,etal.JClinOncol.2017;35:10009.,帕博利珠单抗(2mg/kg或10mg/kgQ3W)vs多西他赛已接受过治疗的NSCLCPD-L1TPS1%,帕博利珠单抗2mg/kgQ3Wvs铂类化疗未接受过治疗的NSCLCPD-L1TPS50%,帕博利珠单抗2mg/kgQ3Wvs铂类化疗未接受过治疗的NSCLCPD-L1TPS1%,基线特征,数据截止:KN010,2017年3月24日;KN024,2016年5月9日;KN042,2018年2月26日,汇总分析安排,数据截止:KN010,2017年3月24日;KN024
11、,2016年5月9日;KN042,2018年2月26日,K-M评估OSPD-L1TPS1%(KN010,KN024,KN042),数据截止:KN010,2017年3月24日;KN024,2016年5月9日;KN042,2018年2月26日,数据截止:KN010,2017年3月24日;KN024,2016年5月9日;KN042,2018年2月26日,K-M评估OSPD-L1TPS50%(KN010,KN024,KN042),数据截止:KN010,2017年3月24日;KN024,2016年5月9日;KN042,2018年2月26日,a老年患者中,每组两种治疗相关AEs致死(帕博利珠单抗:脓毒血症
12、和非特殊原因;化疗:感染和肺脓毒血症),暴露量和不良事件汇总,总结对于初治或经治的PD-L1表达的晚期NSCLC老年患者(75岁),pembrolizumab与化疗相比,OS表现出了具有临床意义的改善与化疗相比,pembrolizumab在PD-L1TPS1和50组中均表现出OS改善,这与其他研究的人群以及年轻患者的结果相符合Pembrolizumab在老年人和年轻患者中具有相当且更好的安全性,没有增加毒性,并且在老年患者中未观察到5级免疫介导的不良反应大多数老年患者中的免疫介导的不良反应和输液反应均为1/2级肺炎,甲状腺炎,结肠炎或输液反应等主要不良反应并未增加这些数据支持pembroliz
13、umab单药治疗晚期具有PD-LI表达的老年NSCLC患者(75岁),1.Herbst,etal.Lancet.2016;387:1540-50;2.Reck,etal.NEJM.2016;375:1823-33;3.Mok,etal.Lancet.2019Apr4.Epub.,自身免疫疾病的NSCLC患者接受免疫治疗真实世界数据,结果:OS无显著差异,PresentedBySeanKhozinat2019ASCOAnnualMeeting,PresentedBySeanKhozinat2019ASCOAnnualMeeting,结果:irAE有自身免疫疾病的发生率较高,主要内容,不断验证的长
14、期生存特殊人群的疗效探索早期肺癌的治疗更新,新辅助Nivo单药治疗(CheckMate159),研究设计,1-2CycleNivo单药新辅助MPR为4595CI:24-63);MPR患者的疾病复发率低于no-MPR患者;外周ctDNA清除和肿瘤特异性T细胞扩增可以作为Biomarker预示疗效;,ChaftJEetal.PosterpresentedatASCO2019.Abstract8524.,围手术期Atezolizumab单药治疗(LCMC3),主要终点:主要病理学缓解(MPR)次要终点:ORR(perRECISTv1.1),ORRinPD-L1+andPD-L1patients,AE
15、s,可手术90例患者中(46%IIIA/B),MPR为19%,PCR率5%;病理学缓解与影像缓解部分相关;Biomarker:MPR获益与PD-L1表达无关;与TMB和基因表达也无相关性;,PathologicalRegression,ChangeinSLD,一项2期,开放标签,单臂,可切除NSCLC(IB-IIIB)的围手术期免疫治疗治疗,DavidJ.W.et,2019ASCOabstract8503,研究设计,一项期多中心,IIIA期NSCLCNivo联合化疗新辅助,结合Nivo辅助治疗一年,Nivo联合化疗新辅助治疗后,86.4%的患者达到病理MPR,71.4%达到完全病理缓解PCR;
16、客观缓解率ORR达到78.5%;首个探索免疫联合化疗的围手术期免疫治疗;期待PhaseIIICheckMate816研究大样本验证,M.Provencio,etal.2019ASCOAbstract8509,围手术期Nivo联合化疗治疗(NADIM),一项I-IIIA期NSCLC进行免疫检查点抑制剂诱导治疗以适于手术切除的II期研究,NodalImmuneFlare(NIF),可手术患者中,N+I病理MPR达44%,优于Nivo单药;MPR与影像缓解(RECIST)两者具有强相关性;N+I新辅助可诱导更多CD3+TIL,T细胞多样性和记忆性T细胞,TinaCascone。Etal2019ASC
17、OAbstract8504,新辅助Nivo联合Ipi治疗(NEOSTAR),免疫联合治疗的影像缓解(RECIST)和病理缓解(MPR)优于免疫单药;但会增加TRAE发生率,整体AE可控可管理,发生率低于晚期NSCLC免疫治疗.Nivo+Ipi新辅助可以增加T细胞浸润,多样性和反应性,以及有效应的记忆性T细胞目前的新辅助免疫治疗多为PhaseII的小样本,期待PhaseIII期的CM816,IM030大样本验证,免疫单药vs免疫联合化疗vs双免疫,JayLeeat2019ASCO,免疫治疗时机?新辅助、辅助、新辅助+辅助治疗结果评估?MPR、PFS、EFS、OSBiomarker预测疗效?PD-L1、TMB、neo-antigen免疫治疗周期?术前1-3cycle、术后维持时间,免疫新辅助治疗模式,总结,长期生存-迈向慢病坚实的一步突破瓶颈-改善特殊人群的生存走向治愈-早期肺癌的光明未来,谢谢,
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