ACEI的肾脏保护作用-侯教授详解.ppt
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1、ACEIACEI对非糖尿病对非糖尿病CKDCKD患者的肾脏保护作用患者的肾脏保护作用研究研究药物药物剂量剂量生存益处生存益处 持续时间持续时间AIPRI洛汀新洛汀新10-40mg qdP0.0013.0 年年REIN雷米普利雷米普利5-10 mg qdP=0.03 3.5年年Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863.洛汀新洛汀新 31/300安慰剂安慰剂 57/283年年0 1 2 3100%80%60%40%20%0%未达到终点的患者百分数未
2、达到终点的患者百分数P1 to 45 ml/min 45 ml/min24小时尿蛋白小时尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率 71% 46% 31% 53% 66%REINREIN研究:研究:ACEIACEI延缓非糖尿病延缓非糖尿病CKDCKD肾功能不全肾功能不全基线SBP SBP基线DBP DBP雷米普利149.8-5.8 mmHg92.4-4.2 mmHg安慰剂148.0-3.4 mmHg91.3-3.4 mmHg061218243036100806040200雷米普利安慰剂P=0.02The GISEN Group. Lancet. 1997;349:18571863.% 未达复合终点的患者百分率
3、*复合终点复合终点 = 血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰平均平均 GFR 下降率下降率(mL/min/month)1.61.41.21.00.80.60.40.20.0基线尿蛋白排泄率基线尿蛋白排泄率(g/24 h)n = 6134.5n = 364.57.0n = 20 7.0The GISEN Group. Lancet. 1997;349:18571863.% 血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰患者百分率患者百分率706050403020100基线尿蛋白排泄率基线尿蛋白排泄率(g/24 h)n = 8734.5n = 484.
4、57.0n = 31 7.0雷米普利雷米普利安慰剂安慰剂REINREIN研究:研究:ACEIACEI延缓非糖尿病延缓非糖尿病CKDCKD肾功能不全肾功能不全?ACEI能否治疗或预防糖尿病能否治疗或预防糖尿病MICROHOPE MICROHOPE :ACEIACEI治疗糖尿病患者蛋白尿治疗糖尿病患者蛋白尿HOPE Study Investigators, Lancet 2000;355:253-590.51.01.52.02.53.001234.5P=0.001时间 (年)P=0.02安慰剂ACEI平均尿白蛋白/肌酐比值3496 例例2型糖尿病患者,型糖尿病患者, 81 例例1型糖尿病患者型糖尿
5、病患者BENEDICT BENEDICT 试验简介试验简介多中心、双盲、随机对照研究多中心、双盲、随机对照研究研究目的:研究研究目的:研究ACEI和非二氢吡啶类和非二氢吡啶类CCB单单用或合并用药对尿白蛋白排泄正常、合并高血用或合并用药对尿白蛋白排泄正常、合并高血压的压的2型糖尿病患者进展为微量白蛋白尿的预型糖尿病患者进展为微量白蛋白尿的预防作用防作用研究对象:研究对象:1204例例40岁以上、尿白蛋白排泄率岁以上、尿白蛋白排泄率20g/min、合并高血压的、合并高血压的2型糖尿病患者,型糖尿病患者,随机分配到群多普利、维拉帕米、二药联用和随机分配到群多普利、维拉帕米、二药联用和安慰剂组安慰剂
6、组主要终点:发展为持续性微量白蛋白尿主要终点:发展为持续性微量白蛋白尿N Engl J Med 2004;351:1941-51.理论基础理论基础 糖尿病患者肾功能受损的第一个临床征象是出现微糖尿病患者肾功能受损的第一个临床征象是出现微量白蛋白尿量白蛋白尿 目前尚未解决的问题:给伴有高血压、但尚无微量目前尚未解决的问题:给伴有高血压、但尚无微量白蛋白尿的白蛋白尿的2 2型糖尿病患者服用型糖尿病患者服用ACEIACEI、非双氢吡啶、非双氢吡啶类类CCBCCB、或两药连用能否预防微量白蛋白尿的发生、或两药连用能否预防微量白蛋白尿的发生N Engl J Med 2004;351:1941-51.血管
7、紧张素血管紧张素IIII导致导致内皮功能紊乱内皮功能紊乱氧化应激氧化应激内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质局部介质生长因子细胞因子基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成斑块破裂血管损伤与重塑临床事件临床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织组织ACE, Ang II高血压患者:内皮功能紊乱影响预后高血压患者:内皮功能紊乱影响预后患者数患者数随访时间随访时间 (月月)无事件生存从未治疗过的高血压患者从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流(内皮功能)与预后的关
8、系乙酰胆碱诱导的前臂血流(内皮功能)与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中内皮功能中(n = 75) 内皮功能差内皮功能差(n = 75) 2251641327352412710-0.812244836607284P = 0.0012Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.0102030405046.540.532.934.032.131.9Higashi Y, et al . Jam Coll Cardiol. 2000;35:284-291.ACEI与其他降压药与其他降压药对高血
9、压患者血管内皮功能作用的比较对高血压患者血管内皮功能作用的比较高血压患者高血压患者 (N=296) 未治疗组未治疗组 (N=47)最大前臂最大前臂血流血流(mL/min/100mL组织)组织) 血压正常血压正常 ACEI CCB 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 未治疗组未治疗组 ACEI组组 vs 钙拮抗剂组钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组阻滞剂组 P0.01 利尿剂组利尿剂组 P0.05 未治疗组未治疗组 P0.01Controlled Clinical Trials 24 (2003) 442461.入选标准入选标准2型糖尿病型糖尿病年龄年龄40岁岁NIDD病史病史25年年HbA1c11正常肾
10、功能正常肾功能血清肌酐血清肌酐1.5mg/dl没有糖尿病肾病的证据没有糖尿病肾病的证据无尿路感染无尿路感染尿白蛋白阴性尿白蛋白阴性UAE排泄率排泄率20ug/min(2次晨次晨尿)尿)高血压高血压SBP 140mmHg或或DBP 90mmHg接受将压治疗接受将压治疗Controlled Clinical Trials 24 (2003) 442461.试验设计试验设计ACEICCB联合用药组:显著降低新发微量白联合用药组:显著降低新发微量白蛋白尿蛋白尿N Engl J Med 2004;351:1941-51.P=0.01ACEI单药组:单药组:显著减少新发微量白蛋白尿显著减少新发微量白蛋白尿
11、N Engl J Med 2004;351:1941-51.P=0.54CCB单药组:单药组:不能减少新发微量白蛋白尿不能减少新发微量白蛋白尿N Engl J Med 2004;351:1941-51.应用应用ACEIACEI可以显著降低微量蛋白尿的发生率可以显著降低微量蛋白尿的发生率(P0.001) ACEI 还是非二氢吡啶类还是非二氢吡啶类 CCB?CCBCCB不能降低微量蛋白尿的发生率不能降低微量蛋白尿的发生率(P=0.92)ACEI 还是非二氢吡啶类还是非二氢吡啶类 CCB?ACEI保护肾脏的功能是降压以外的作用保护肾脏的功能是降压以外的作用结结 论论1* 群多普利维那帕米有效减少群多
12、普利维那帕米有效减少2 2型糖尿病微量白蛋型糖尿病微量白蛋白尿的发生率白尿的发生率* 群多普利单独用药也能减少群多普利单独用药也能减少2 2型糖尿病微量白蛋白型糖尿病微量白蛋白尿的发生率,但维那帕米单一用药无效尿的发生率,但维那帕米单一用药无效* 群多普利维那帕米和群多普利单用预防微量白群多普利维那帕米和群多普利单用预防微量白蛋白尿的作用超出其降压作用蛋白尿的作用超出其降压作用N Engl J Med 2004;351:1941-51.结结 论论2* ACEI的肾保护作用并不因为加上非双氢吡的肾保护作用并不因为加上非双氢吡啶类啶类CCB而增加而增加 * 上述发现提示,上述发现提示,2型糖尿病伴
13、有高血压而肾型糖尿病伴有高血压而肾功能正常者应选用功能正常者应选用ACEI控制血压控制血压* ACEI优于其它降压药的肾保护作用包括防优于其它降压药的肾保护作用包括防止微量白蛋白尿的发生止微量白蛋白尿的发生N Engl J Med 2004;351:1941-51.?ACEI抗蛋白尿的剂量抗蛋白尿的剂量ACEI的疗效与剂量的关系的疗效与剂量的关系* 目前目前ACEI的推荐剂量是根据其降压疗效的推荐剂量是根据其降压疗效JASN 1996;7:2025* 控制血压和减少蛋白尿所需要的剂量可控制血压和减少蛋白尿所需要的剂量可能是不一致的能是不一致的NEJM 1992;327:685* ACEI的降蛋
14、白尿的疗效与其剂量有关的降蛋白尿的疗效与其剂量有关JASN 1999;10:A0679* 23例伴有蛋白尿的非糖尿病例伴有蛋白尿的非糖尿病CKD* 口服口服Spirapril,起始剂量,起始剂量36mg/d,每,每6周增周增加加3mg/d直至达到最大降压效果(直至达到最大降压效果(Spir最大剂量最大剂量),),再加再加3mg/d (Spir超大剂量超大剂量)* 观察尿蛋白、血清肌酐、观察尿蛋白、血清肌酐、Ccr、GFR、RPFACEI的疗效与剂量的关系的疗效与剂量的关系AJKD 2002;40:458基础值基础值Spir最大剂量最大剂量Spir超大剂量超大剂量尿蛋白,尿蛋白,g/d2.561
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