药物设计与开发ppt课件.ppt
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1、 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在
2、这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 根据药物在分子水平上的作用方式,可把药物分成两种类型,根据药物在分子水平上的作用方式,可把药物分成两种类型,即非特异性结构药物(即非特异性结构药物(Structurally Nonspecific Drug)和特异)和特异性结构药物(性结构药物(Structurally Specific Drug)。)。 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少,主要非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少,主要受受药物的理化性质药物的理化性质的影响。如全身麻醉药(气体、低分子量的卤的影响。如全身麻醉药(气
3、体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等),其作用主要受药物的烃、醇、醚、烯烃等),其作用主要受药物的脂水(气)分配系脂水(气)分配系数数的影响。的影响。 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合,这包括二者在的有效结合,这包括二者在立体空间上互补立体空间上互补;在;在电荷分布上相匹电荷分布上相匹配配,通过,通过各种键力的作用各种键力的作用使二者相互结合,进而引起使二者相互结合,进而引起受体生物大受体生物大分子构象的改变分子构象的改变,触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物,触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化
4、学反应。化学反应。 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的通称为药物作用的生物靶点生物靶点。 这些靶点的种类主要有这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道和和核酸核酸,存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 就目前上市的药物来说,以受体为作用靶点的药物约就目前上市的药物来说,以受体为作用靶点的药物约占占52%;以酶为作用靶点的药物约占;以酶
5、为作用靶点的药物约占22%;以离子通;以离子通道为作用靶点的药物约占道为作用靶点的药物约占6%;以核酸为作用靶点的药;以核酸为作用靶点的药物约占物约占3;其余;其余17药物的作用靶点尚不清楚。药物的作用靶点尚不清楚。 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。的选择性和特异性。 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 特异性是指药物对
6、疾病的某一生理、生化过程有特定的作用,特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用,此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。合。我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 现已有几百种作用于受体的新药问世,其中绝大多数是现已有几百种作用于受体的新药问世,其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。的激动剂或拮抗剂。 例如,治疗高血压的血管紧张素例如,治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦,受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦,
7、中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,a-受体激动剂受体激动剂阿芬他尼等。阿芬他尼等。 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物G-蛋白偶联受体(G-protein cross-linked receptor)我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在
8、这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 近年来,近年来,受体的亚型受体的亚型及及新受体新受体不断被发现和克隆表达,不断被发现和克隆表达,有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明,为有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明,为新药的设计和研究新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用降低药物毒副作用作出了很大的贡
9、献。作出了很大的贡献。 现已知道,肾上腺能受体有现已知道,肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型,亚型,多巴胺受体有多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型,阿片受体亚型,阿片受体有有m、k、s、d、e亚型亚型等。等。 孤儿受体孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出的一种新概是近年来提出的一种新概念,是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有念,是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性,但目前在体内还没有发现其相应的配基。同源性,但目前在体内还没有发现其相应的配基。我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快
10、,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂,因此,由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂,因此,酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶构成了一类重要的药物作用靶点。 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程,降低酶促反应产物的浓度酶抑制剂通过抑制某些代谢过程,降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物,应该对靶酶有而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物,应该对靶酶有高高度亲和力度亲和力和和特异性特异性。 近年来,基于细胞代谢理论的指导,近年来,基于细胞代谢理论的指导,合理设计的酶抑制剂类合理设计的酶抑制剂类药物药物发展较快,目前世界上销售量
11、最大的发展较快,目前世界上销售量最大的2020个药物中有近一个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。半为酶抑制剂类药物。 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 近年来,酶抑制剂研究比较活跃的领域有:近年来,酶抑制剂研究比较活跃的领域有: 降压药的血管紧张素转化酶(降压药的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,肾素抑制剂,)抑制剂,肾素抑制剂,调血脂药调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧化酶非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,抗肿瘤)抑制剂,抗肿瘤药物中的芳
12、构化酶抑制剂药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等还原酶抑制剂等 一氧化氮一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子,在作为生物体内的重要信使分子和效应分子,在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成一氧化氮合成酶酶(NOS)抑制剂抑制剂可阻止可阻止NO过量生成。过量生成。NO以及有关的以及有关的NOS抑制抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。剂的研究已成为近年
13、来生物医学和药学研究的前沿领域之一。我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 带电荷的离子由离子通道出入细胞,不断运动、传输信息,带电荷的离子由离子通道出入细胞,不断运动、传输信息,构成了生命过程的重要组成部分,保持着生物体中细胞与细构成了生命过程的重要组成部分,保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量,进而调节相应的生理功能,可用于疾病的治疗。细胞的量,进而调节相应的生理功能,可用于疾病的治疗。K+,Cl
14、-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么
15、把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 药物口服给药胃肠道吸收血液代谢物分布代谢消除组织血浆蛋白排泄非肠道给药吸收吸收(absorption(absorption)分布分布(distribution)(distribution)代谢代谢(metabolism)(metabolism)排泄排泄(excretion)(excretion) 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐
16、怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物生长因子和受体生长因子和受体我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物从而使转肽酶失活。EnzOH转肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnz我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证
17、实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物NHHNNHHNNHHNNHHNNHOOOOOOOOCH2NHNCH2HHHHHHHHCH2C OOCH2OCH2CH2CH2CH2NH3CH2CH2CH2CH2NHC NHNH3CH2SCH2C OO组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半胱氨酸 天门东氨酸 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物我吓了一跳,蝎子
18、是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物 COOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E:静电引力(离子键)D:偶极相互作用力V:分子间引力E我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,
19、证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物OHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有一个活的生物有些药物光学异构体的药理作用相同,例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中,左旋体和右旋体的生物活性并不相同,例如D-(-)-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂,比L-(+)-异丙基肾上腺素强800倍。我吓了一跳,蝎子是多么丑恶和恐怖的东西,为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢?但是我也感到愉快,证实我的猜测没有错:表里边有
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