注射剂灭菌工艺研究存在的常见问题及几点思考概要.doc
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1、精品文档,仅供学习与交流,如有侵权请联系网站删除C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2009, 18(92009卷第 作者简介 陈晓莉 , 执业药师 , 副 教授 , 主要从 事药品认 证管理工 作 。 联系电话 :(010 67102284-1002, E -m a i l :y j i 1955126. c o m 。新药申报与审评技术 注射剂灭菌工艺研究存在的常见问题及几点思考陈晓莉 , 赵慧玲(1国家食品药品监督管理局药品认证中心 , 北京 100061;2国家食品药品监督管理局药品审评中心 , 北京 100038摘要 总结了注
2、射剂灭菌工艺研究中存在的常见问题 , 如处方研究前未了解药物的稳定特性 , 忽视 了附加剂和灭菌工艺的筛选 、 无菌保证值和 F 0值的考察以及工艺验证研究等 , 并针对上述问题提出了保证 注射剂安全性和稳定性的若干建议 。关键词 注射剂 ; 无菌保证值 ; F 0值 ;灭菌工艺 ; 灭菌工艺验证 中图分类号 R 944. 11文献标识码 C 文章编号 1003-3734(2009 09-0780-04C o m m o np r o b l e m s a n d r e l a t e d c o n s i d e r a t i o n s o fs t e r i l i z a t
3、 i o n p r o c e s s o f i n j e c t i o nC H E NX i a o -l i , Z H A OH u i -l i n g(1C e n t e r f o r C e r t i f i c a t i o n , S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n , B e i j i n g 100061, C h i n a ;2C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n , S t a t e F o o d a n d
4、 D r u g A d m i n i s t r a t i o n , B e i j i n g 100038, C h i n a A b s t r a c t T h i s a r t i c l es u m m a r i z e dt h ec o m m o np r o b l e m s o c c u r r i n g i ns t e r i l i z a t i o np r o c e s s o f i n j e c t i o n p r o d u c t s , s u c h a s l a c k i n g s u f f i c i e
5、 n t k n o w l e d g e o f d r u g s t a b i l i t y , i g n o r i n g s c r e e n i n g o f e x c i p i e n t s a n ds t e r i l i z a t i o n p r o c e s s , n e g l e c t i n g s t e r i l i z i n g e n s u r i n g l e v e l a n d F 0st u d y a n d p r o c e s s v a l i d a t i o n . I t a l s o
6、p r o v i d e d s o m e c o n s i d e r a -t i o n s f o r e n s u r i n g t h e s a f e t y a n d s t a b i l i t y o f i n j e c t i o n p r o d u c t s .K e y w o r d s i n j e c t i o n ; s t e r i l i z i n g e n s u r i n g l e v e l ; F 0v a l u e ; s t e r i l i z a t i o n p r o c e s s ; s
7、 t e r i l i z a t i o n p r o c e s s v a l i -d a t i o n 在药品研究申报资料中 , 部分注射剂研究由于 忽视了药物结构和稳定性 、 无菌保证值以及灭菌工 艺的筛选和优化 , 从而可能会影响其最终产品的质 量 。 本文就注射剂灭菌工艺研究中存在的几个主要 问题进行讨论 , 并提出若干保证注射剂安全和稳定 的思考 , 供研究者参考 。1 充分了解药物的结构特性 , 增加药物的稳定性1药物的化学稳定性与其结构密切相关 。 如一般 酯类和酰胺类药物 (磺胺类钠盐 、 盐酸普鲁卡因胺 等 易水解 ; 含羧基的药物 (氨基酸等 受热脱羧分 解
8、; 羟基类药物 (肾上腺素 、 维生素 C 等 芳胺类和 含不饱和键的药物在氧 、 金属离子 、 光线与温度的影响下均易氧化变质 。 例如维生素 C 易氧化变色 , 特 别是有金属离子存在时 , 氧化速度成千倍地增加 , 因 此 , 制备过程中应避免使用铜或铁的设备 。 充分了 解药物的结构有助于在工艺中采用相应的对策 , 以 增加药物的稳定性 。 2 应重视附加剂的筛选2-3附加剂的加入可确保注射剂的稳定 。 附加剂是 指除主药外 , 可增加主药溶解性和稳定性以及减少 对机体刺激性等物质的总称 。 就种类而言包含渗透 压调节剂 、p H 调节剂 、 增溶剂 、 助溶剂 、 乳化剂 、 助悬
9、剂等 。对于在氧 、 金属离子 、 光线与温度条件下易氧化 的药物而言 , 制备过程中常需要考虑加入抗氧剂 、 络 合剂等 。 各国药典对注射剂中所添加附加剂类型和 用量的要求亦有差异 。 从安全性考虑 , 附加剂的用C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2009, 18(9量越少越好 。 在工艺允许的情况下 , 不提倡加入抗氧剂 、 络合剂等稳定剂 。 2. 1 金属络合剂 除依地酸钙钠和依地酸二钠外 , 原则上均不得使用其他金属络合剂 。 许多药物如维 生素 C 、 肾上腺素 、 普鲁卡因等易发生氧化降解 , 这种 氧化反应可被微量金
10、属离子 (如铜 、 铁 、 锌 催化 。 上 述金属离子可能来源于原辅料 、 溶媒 、 容器以及制造 过程中接触的金属设备等 。 因此在制备易氧化药物 注射剂时 , 须严格控制金属离子的污染 , 并可考虑添 加依地酸钙钠 , 以降低其催化作用 , 从而提高药物的 稳定性 , 该物质的常用剂量为 0. 01%0. 05%。 从药用规格考虑 , 依地酸钙钠已被收载中华人 民共和国药典 2005版收载 , 其注射剂用 5%葡萄糖 注射液稀释后可用于静脉给药 。 作为金属络合剂 , 依地酸钙钠的常用量为 0. 2%0. 4%,其质量达到 注射级 。 依地酸二钠已被 S F D A 国家药品标准 (地
11、标升国标 11册 收载 , 其类别为药用辅料 , 未标明 可供注射用 。 另外 , 从体内络合血钙角度考虑 , 依地 酸钙钠结构中有一个钙 , 因此依地酸钙钠比依地酸 二钠较少产生高血钙症 。2. 2 抗氧剂 抗氧剂本身是还原剂 , 其氧化电位比 药物低 , 因此当它同易氧化的药物共存时 , 药液中的 氧可先和抗氧剂发生作用 , 从而使药物保持稳定 。水溶性抗氧剂应用较多的是焦亚硫酸盐 (钠或 钾 、 亚硫酸盐 。 通常注射液 p H 值低时选用焦亚硫 酸盐 , 中等 p H 值时选用亚硫酸氢盐 , p H 值高时选 用亚硫酸盐较好 。 其抗氧作用是依靠二氧化硫 , 所 以用量以 S O 2计
12、应不超过 0.2%。 脂溶 性 抗氧 剂 常 选 用叔 丁 基 对 羟 基茴 香 醚 (B H A , 0. 02%、 二叔丁对甲酚 (B H T , 0. 02%、 生 育酚 (0. 01%0. 1%、 抗坏血酸等 。 2. 3 惰性气体 对氧敏感的药物而言 , 当其与空气 中的氧或溶解在药液中的氧接触时 , 容易发生氧化 。 生产中常用高纯度的惰性气体如 N 2和 C O 2来置换 药液和容器内的空气 。 如氨基酸注射液在配制过程 中通过控制溶剂中的氧含量以及灌装过程控制顶空 氧含量来增加主成分的稳定性 , 使灭菌工艺可达到 残存概率法 (F 0 812 要求 。 3 灭菌工艺的筛选注射剂
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