ACS个体化抗血小板治疗.ppt
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1、急性冠脉综合征(急性冠脉综合征(ACSACS)的概念)的概念 在冠状动脉粥样硬化病变的基础上,病变斑块不稳定,继在冠状动脉粥样硬化病变的基础上,病变斑块不稳定,继而斑块破裂、出血、血栓形成,引起冠状动脉不完全或完全而斑块破裂、出血、血栓形成,引起冠状动脉不完全或完全性堵塞,导致冠状动脉内血流量减少的一系列病理生理过程性堵塞,导致冠状动脉内血流量减少的一系列病理生理过程的临床综合征。的临床综合征。急性冠脉综合征(急性冠脉综合征(ACSACS)分类)分类1 1、不稳定心绞痛、不稳定心绞痛 (UAUA)2 2、STST段不抬高的急性心梗段不抬高的急性心梗 (NSTEMINSTEMI)3 3、STST
2、段抬高的急性心梗段抬高的急性心梗 (STEMISTEMI)CK- MBCK- MB或或肌钙蛋白肌钙蛋白升高升高肌钙蛋白肌钙蛋白多不升高多不升高ACSACS的病理基础的病理基础: :易损斑块易损斑块易损斑块易损斑块:进展快、易破裂、伴有血栓性并发症可能性大的动脉粥进展快、易破裂、伴有血栓性并发症可能性大的动脉粥样硬化斑块样硬化斑块Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.Circulation. 2003;108(14):1664-
3、72.稳定斑块稳定斑块易损斑块易损斑块血小板激活在血小板激活在ACSACS急性期血栓形成中的作用急性期血栓形成中的作用胶原胶原暴露暴露 组织组织因子因子血栓血栓斑块破裂斑块破裂内皮损伤内皮损伤血管收缩血管收缩血小板活化血小板活化血小板:粘附、血小板:粘附、聚集、释放聚集、释放凝血酶凝血酶IIaIIa凝血酶原凝血酶原IIII凝血凝血瀑布瀑布纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白PF3PF3血流减慢血流减慢血块收缩血块收缩坚固坚固急性期后斑块愈合缓慢,急性期后斑块愈合缓慢,ACSACS病理基础长期存在病理基础长期存在Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Naghavi
4、 M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.Circulation. 2003;108(14):1664-72.Vizioli L, Muscari S, Muscari A. Vizioli L, Muscari S, Muscari A. Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.罪犯病变罪犯病变/ 斑块斑块非罪犯病变非罪犯病变/ 罪犯病变外斑块罪犯病变外斑块 斑块愈合缓慢斑块愈合缓慢 血栓残留血栓残留
5、 内皮功能长期受损内皮功能长期受损支架术后支架术后溶栓后溶栓后PTCA后后血小板血小板激活、聚集激活、聚集血栓形成血栓形成 ACS ACS患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块,急性期后患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块,急性期后该病理基础仍持续存在,有较高的再发风险该病理基础仍持续存在,有较高的再发风险ACSACS患者的规范化治疗:抗血小板治疗贯穿始终患者的规范化治疗:抗血小板治疗贯穿始终阿司匹林临床研究的荟萃分析:阿司匹林临床研究的荟萃分析:抗血小板治疗显著降低心血管事件发生风险抗血小板治疗显著降低心血管事件发生风险Lancet, 2009: 1849-60Lancet, 2009:
6、1849-60ATTATT协作组的协作组的20092009年年荟萃分析显示阿司匹荟萃分析显示阿司匹林二级预防:林二级预防:-降低严重心血管降低严重心血管事件发生险事件发生险19%19%-降低主要冠脉血降低主要冠脉血管事件发生风险管事件发生风险20%20%阿司匹林阿司匹林+ +氯吡格雷双抗治疗获益显著氯吡格雷双抗治疗获益显著CURECURE研究:研究:l国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照研究国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照研究l2828个国家个国家508508个中心,共纳入症状发生个中心,共纳入症状发生24h24h内入院的内入院的UA/NSTEMIUA/NSTEMI患患者者12562125
7、62例例l其中其中64%64%患者仅接受药物治疗,患者仅接受药物治疗,36%36%患者接受患者接受PCIPCI和和/ /或或CABGCABG治疗治疗l波立维波立维300mgLD/75mgMD+ASA300mgLD/75mgMD+ASA组比安慰剂组比安慰剂+ASA+ASA组相对缺血风险显著组相对缺血风险显著降低降低RRR=20%(P0.05)1212个月心血管死亡个月心血管死亡/ /非致死性心梗非致死性心梗/ /卒中卒中 非血运重建非血运重建UA/NSTEMI患者患者RRR=18%(P0.05) 血运重建血运重建UA/NSTEMI患者患者阿司匹林阿司匹林+ +氯吡格雷双抗治疗获益显著氯吡格雷双抗
8、治疗获益显著CHARISMACHARISMA研究:研究:l另一项国际多中心、前瞻性、随机双盲安慰剂对照临床研究另一项国际多中心、前瞻性、随机双盲安慰剂对照临床研究l既往既往MIMI患者患者38463846例,发病至随机化的中位时间例,发病至随机化的中位时间23.623.6个月个月l对于既往对于既往MIMI患者,波立维患者,波立维75mgMD +ASA75mgMD +ASA组相比安慰剂组相比安慰剂+ASA+ASA组相组相对缺血风险显著降低对缺血风险显著降低 第二部分 抗血小板治疗(无论是单抗抗血小板治疗(无论是单抗oror双抗)均显著双抗)均显著降低了降低了ACSACS患者的心血管死亡患者的心血
9、管死亡/ /再发心梗再发心梗 ACSACS患者的真实预后如何?患者的真实预后如何?ACSACS后患者后患者6 6个月累积死亡率高:个月累积死亡率高: ACSACS后患者需要更强化的院内和出院后治疗后患者需要更强化的院内和出院后治疗STST段压低段压低STST段抬高段抬高T T波倒置波倒置10%10%8%8%6%6%4%4%2%2%0%0%0 0303060609090120120150150180180从随机分组开始的天数从随机分组开始的天数6 6个月死亡率个月死亡率Savonitto S. JAMA. 1999 24;281(8):707-13Savonitto S. JAMA. 1999
10、24;281(8):707-138.9%8.9%6.8%6.8%3.4%3.4%GUSTO-IIbGUSTO-IIb研究结果研究结果ACSACS后患者风险的长期存在后患者风险的长期存在UA/NSTEMI UA/NSTEMI 的累积年死亡率的累积年死亡率Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18各种死亡原因中各种死亡原因中70%70%因于因于心血管疾病心血管疾病!10.210.214.414.419.119.122.622.61 12 23 34 4 4 4年份年份25252
11、020101015155 50 0% % 死亡率死亡率UA/NSTEMI 4UA/NSTEMI 4年内的死亡原因年内的死亡原因n再发心梗再发心梗n其他心血管疾病其他心血管疾病n肿瘤肿瘤n非心血管疾病非心血管疾病中国中国ACSACS患者院内患者院内接受双联抗血小板治疗极不充分接受双联抗血小板治疗极不充分%Gao R, Patel A, Gao W, et al. Gao R, Patel A, Gao W, et al. Heart. 2008;94(5):554-60.Heart. 2008;94(5):554-60.CPACS=CPACS=中国急性冠脉综合征临床路径研究(中国急性冠脉综合征临
12、床路径研究(the Clinical the Clinical Pathways for Acute Coronary Syndromes in ChinaPathways for Acute Coronary Syndromes in China)中国中国ACS患者出院后患者出院后双联抗血小板治疗依从性下降明显双联抗血小板治疗依从性下降明显25%21%6.5%7.8%5.4%Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Am Heart J. 2009;157:509-516.e1.Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Am Heart J. 2009;157
13、:509-516.e1.出院后随访出院后随访1212月,双联抗血小板药物使用率不足月,双联抗血小板药物使用率不足2020其中,氯吡格雷治疗率下降最为明显,不及出院时的其中,氯吡格雷治疗率下降最为明显,不及出院时的1/21/2第三部分第三部分lACSACS患者远期预后差,原因是患者远期预后差,原因是多方面多方面的的l什么是什么是血小板反应多样性血小板反应多样性( (variability variability of platelet response, VPRof platelet response, VPR) ), 当前对当前对血小板反应多样性的最新认识血小板反应多样性的最新认识l特殊人群抗
14、血小板治疗特殊人群抗血小板治疗l血小板反应多样性血小板反应多样性( (VPRVPR) ):是指不同个体对抗血小板药物治是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险,反之则疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险,反之则增加出血风险增加出血风险l“ASAASA抵抗抵抗”或或“氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的的说法是不准确的, ,其实是其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现lVPRVPR的机制目前尚不明确,可能受临床环境、遗传及细胞等的机制目前尚不明确,可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响多种因素综合影响
15、l新药同样存在新药同样存在VPRVPR问题问题l血小板反应与临床结局的相关性尚未明确血小板反应与临床结局的相关性尚未明确血小板反应多样性!血小板反应多样性!当前对血小板反应多样性的最新认识当前对血小板反应多样性的最新认识血小板反应多样性可能受多种因素影响血小板反应多样性可能受多种因素影响Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.et al. J Am Coll C
16、ardiol. 2007;49(14):1505-16.Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.血小板反应多样性血小板反应多样性临床因素临床因素依从性差依从性差 剂量不足剂量不足药物吸收不佳药物吸收不佳 药物相互作用药物相互作用遗传因素遗传因素CYPCYP基因多态性基因多态性 GPIaGPIa基因多态性基因多态性P2Y12P2Y12基因多态性基因多态性 GPIIIaGPIIIa基因多态性基因多态性COX-1COX-1基因多态性基因多态性细胞因素细胞
17、因素血小板更新加速血小板更新加速 CYP3A CYP3A 代谢活性降低代谢活性降低ADP ADP 暴露增加暴露增加 P2Y12 /P2Y1P2Y12 /P2Y1旁路上调旁路上调 COX-1COX-1抑制不充分抑制不充分 COX-2 mRNACOX-2 mRNA过度表达过度表达VPRVPR机制探讨:机制探讨:已知因素只起部分作用,更多其它因素值得关注已知因素只起部分作用,更多其它因素值得关注l已知的遗传和非遗传因素仅解释了已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPRVPR机制中的机制中的(11.5%)(11.5%)lCYP2C19CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占基因多态性的影
18、响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%5.2%Hochholzer W, Trenk D, Fromm MFHochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34., et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.根据多元线性回归模型,分析氯吡格雷反应多样性的影响因素根据多元线性回归模型,分析氯吡格雷反应多样性的影响因素不同个体间治疗前即存在不同个体间治疗前即存在VPRVPR, ,且与且与治疗后残留血小板反应显著相关治疗后残留血小板反应显著相关未
19、用任何抗血小板药物的健康人:治未用任何抗血小板药物的健康人:治疗前即存在血小板反应多样性,并与疗前即存在血小板反应多样性,并与治疗后残留血小板反应显著相关治疗后残留血小板反应显著相关Michelson AD, Linden MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.Michelson AD, Linden MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81. 研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例,有或无冠心病
20、(CAD, 根据冠脉造影判断)的患者613例,通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20m ADP)。Pearson相关系数:r=0.8703, P0.0001接受接受ASAASA治疗患者:治疗前即存在血小治疗患者:治疗前即存在血小板反应多样性,且多样性不会因氯吡格板反应多样性,且多样性不会因氯吡格雷治疗而增加雷治疗而增加 药代角度:新型药代角度:新型P2YP2Y1212抑制剂或可减少或避免抑制剂或可减少或避免VPRVPRSchmig A. N Engl J Med. 2009;361(11):1108-11. 以往药效学研究:基于健康人或稳定性以往药效学研究:基于健康人或稳定性C
21、ADCAD患者患者Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85.Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85.Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.健康人健康人(n=
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