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1、关于药物不良反应现在学习的是第1页,共58页教学要求1.掌握ADR的概念;ADR研究证据的科学性、重要性和适用性评价内涵与评价指标;药物不良反应证据的评价步骤。2.熟悉ADR与ADE的主要区别;因果关系强度指标RR/OR、RR/OR95%可信区间与ADR研究证据重要性之间的关系;宏观评价和微观评价的主要内容与评价方法。3.了解药物不良反应的药理作用类型与分类。现在学习的是第2页,共58页案 例v患者,男,75岁v因咳嗽咳痰反复发作20余年,加重1周以慢性支气管炎急性发作入院;入院后给左氧氟沙星400mg/d,静脉注滴,qd。7d后出现肾功能障碍的症状和体征;立即停用左氧氟沙星,给予对症处理。1
2、0d后患者肾功能恢复正常。v患者除长期口服复方甘草合剂外,在本次入院前未使用过其他药物。现在学习的是第3页,共58页案 例v案例是在正常用法用量下使用左氧氟沙星(Levofloxacin)而出现急性肾功能障碍的典型例子。v喹诺酮类药物是一类人工合成的含4-喹诺酮结构的药物,因具有抗菌谱广和疗效显著等特点,广泛用于感染性疾病的治疗。但是此类药物可诱发多系统多脏器功能性或器质性损害,出现过敏性休克、骨髓抑制与再生障碍性贫血,肝肾功能障碍以及骨关节疾病等。现在学习的是第4页,共58页v凡药物均具有两面性,即有益作用(beneficial)和不良反应(adverse)。有益作用是药物使用价值的体现,但
3、不良反应也是药品的基本属性,是不可避免的。寻找并正确评价药物不良反应研究证据已成为一个地区、一个国家文明程度和医药学发达程度的重要标志之一。现在学习的是第5页,共58页第一节第一节 概述概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义现在学习的是第6页,共58页一、基本概念1、药物与药品n药物泛指所有具备治疗功效的物质;药物不一定要都经过审批,也不一定是市面有售的物质。n药品是指用于疾病预防、治疗和诊断,有目的地调节机体生理功能并规定有适应证或功能主治、用法和用量的物质。现在学习的是第7页,共58页一、基本概念2、药物不良反应(adverse drug re
4、action,ADR)n在药品正常用法用量情况下,出现的与治疗目的无关的对人体有害或意外的反应。n必须注意,药物滥用或误用所引起的不良或有害反应不列入ADR范畴。现在学习的是第8页,共58页一、基本概念3、药物不良事件(adverse drug events,ADE)n在给药患者身上所发生的任何不利医疗事件,这些事件与药物之间可能存在因果联系,也可能不存在因果联系。现在学习的是第9页,共58页第一节第一节 概述概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义现在学习的是第10页,共58页二、ADR的药理作用类型与分类(一)药理作用类型(一)药理作用类型v过度
5、作用(excessive effect)v副作用(side effect)v毒性作用(toxic effect)v继发反应(secondary reaction)v撤药反应(withdrawal reaction)v后遗反应(after effect)v药物依赖(drug dependence)v超敏反应(allergic reaction)v特异质反应(idiosyncratic reaction)v 致癌作用(carcinogenic effect)v致畸作用(teratogenic effect)v致突变作用(mutagenicity effect)现在学习的是第11页,共58页(二)分
6、类A型药物不良反应(Type A adverse drug reaction)B型药物不良反应(Type B adverse drug reactionC型药物不良反应(Type C adverse drug reaction)二、ADR的药理作用类型与分类现在学习的是第12页,共58页第一节第一节 概述概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义现在学习的是第13页,共58页三、ADR研究证据循证评价的意义1、国家法规的要求:药品管理法对研制新药的相关规定;药品管理法还规定药品上市后要继续进行监测和再评价。现在学习的是第14页,共58页三、ADR研究证
7、据循证评价的意义2、上市前与上市后安全性研究的需要:新药上市前安全性研究的重要性,包括临床前研究和临床研究(临床试验)药品上市后安全性监测与再评价的重要性现在学习的是第15页,共58页三、ADR研究证据循证评价的意义3、指导临床合理用药的依据从群体角度,了解药品在大量人群中使用的安全性和有效性,分析比较不同药物、剂型、配伍方法和给药途径对疗效和不良反应的影响从个体角度,为患者的个性化治疗和合理用药提供科学依据现在学习的是第16页,共58页三、ADR研究证据循证评价的意义4、企业发展与新药研发的动力药品安全性和有效性也是生产企业的主攻目标之一。生产企业只有对其所产生的药品不断追踪和监测,了解其在
8、人群中的使用情况,才能开发出有价值的药品现在学习的是第17页,共58页目 录123现在学习的是第18页,共58页第二节第二节 ADRADR研究证据的评价研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价现在学习的是第19页,共58页一、科学性评价1、研究设计方法合理性评价n论证强度高的研究设计产生的证据级别高,真实性好n证据级别高低是相对的,特定情况下的“低级别证据”可能是当前最佳证据,但随着研究的不断深入,当前“最佳证据”也会不断更新现在学习的是第20页,共58页一、科学性评价2、研究结果的真实性评价、研究结果的真实性评价v评价“研究对象”v评价“随机原则”v评价“对照原则”v评价“盲法原则
9、”v评价“均衡原则”v评价“重复原则”v评价“观测指标”v评价“随访时间”v 评价“偏倚因素”v 评价统计学方法的运用现在学习的是第21页,共58页一、科学性评价3、ADR研究证据因果推断的合理性评价n同样要依据病因学研究中的因果推断标准现在学习的是第22页,共58页第二节第二节 ADRADR研究证据的评价研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价现在学习的是第23页,共58页二、重要性评价1、因果关联强度n不同研究设计的关联强度估计方法不同,关联强度指标也不尽相同RCT队列研究相对危险度 RR病例对照研 究比值比OR现在学习的是第24页,共58页二、重要性评价1、因果关联强度n关联强
10、度的大小在一定程度上体现出研究证据的重要性RR或OR1:说明由药物诱发不良反的危险性增高RR或OR接近于或等于1:说明由药物诱发不良反应的危险性不高,所提供研究证据的重要性不大现在学习的是第25页,共58页二、重要性评价1、因果关联强度nADR严重性在一定程度上影响着关联强度对证据重要性的作用病例对照研究随机对照研究和队列研究现在学习的是第26页,共58页二、重要性评价2、因果关联强度的精确度n可信区间可信区间越窄,研究结果越接近真实值,其证据的重要性就越高现在学习的是第27页,共58页二、重要性评价3、多出现1例不良反应需要观察的人数n“需治疗人数”(number needed to tre
11、at,NNT)即为了预防1例不良事件发生,需要治疗多少例患者可信区间越窄,研究结果越接近真实值,其证据的重要性就越高现在学习的是第28页,共58页二、重要性评价3、多出现1例不良反应需要观察的人数n“诱发危害所需人数”(number needed to harm,NNH)与对照相比,用某方法治疗多少例后可能多产生1例ADR患者。可以表示治疗导致不良反应的大小,NNH值越小,说明治疗的毒副作用起大现在学习的是第29页,共58页NNH的计算:n随机对照试验或队列研究:暴露组与非暴露组不良反应发生率之差的倒数。例子:在1000例接受治疗的病人中有45例发生了ADR,ADR发生率为4.5%;而在另10
12、00例未接受治疗的病人中只有3人出现了相同或类似症状,其ADR发生率为0.3%,则:即只要多治疗24人,就会出现1例ADR。现在学习的是第30页,共58页NNH的计算:n病例对照研究:这里,PEER是指患者预期事件发生率(patient expected event rate,PEER),即未暴露于危险因素(如药物)时研究对象的不良反应发生率。现在学习的是第31页,共58页第二节第二节 ADRADR研究证据的评价研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价现在学习的是第32页,共58页三、适用性评价1、目标患者与文献中的研究对象是否具有同质性2、目标患者可能的暴露因素是否与文献中的相同3
13、、预期不良反应对目标患者的影响4、目标患者的需求现在学习的是第33页,共58页目 录123现在学习的是第34页,共58页第三节 ADR研究证据的评价步骤1问题的提出2证据的检索3证据的评价4证据的应用现在学习的是第35页,共58页一、问题的提出1、提出问题的方式2、提出问题的依据n病例报告(case report)n ADR监测:自发报告系统,医院集中监测,处方事件监测,大型数据库和记录联接系统现在学习的是第36页,共58页第三节 ADR研究证据的评价步骤1问题的提出2证据的检索3证据的评价4证据的应用现在学习的是第37页,共58页二、证据的检索v二次文献数据库是ADR或相关不良事件研究的最佳
14、证据来源,但是获取量有限;因此,为了获得更多的ADR证据,也可以检索原始文献数据库。v检索时,需要从PICO四个元素中提炼出检索词并进行检索词的组合以形成检索策略。现在学习的是第38页,共58页第三节 ADR研究证据的评价步骤1问题的提出2证据的检索3证据的评价4证据的应用现在学习的是第39页,共58页三、证据的评价v上市前评价包括临床前研究和临床研究(临床试验)两部分v上市后ADR证据的评价分为宏观评价和微观评价两部分现在学习的是第40页,共58页上市前药物临床试验I期临床试验:为开放式的、基线对照试验,为期试验提供依据;期临床试验:以随机对照盲法试验设计,初步评价药物的安全性、有效性和适应
15、证;期临床试验:为多中心(要求3个以上)的随机对照试验,进一步验证药物的安全性和有效性,为申请药物注册审批提供依据。期临床试验:是新药上市后由申请人自主进行的应用性研究现在学习的是第41页,共58页上市后ADR研究证据的评价v微观评价 又称为个例因果关系评价,是针对具体某一ADE与药物之间因果联系的判断现在学习的是第42页,共58页微观评价内容微观评价内容v目的相关性v报告质量v可疑药品信息v关联性分析的严谨性微观评价方法微观评价方法v总体判断(global introspection)v标准化判断(standardized assessment)微观评价现在学习的是第43页,共58页微观评价
16、方法v总体判断(global introspection)也称为经验性判断全盘考虑可能诱发ADR的因素,将所有可疑因素排列组合,然后根据重要性大小进行权重分析,最终得出因果联系可能性大小的结论。现在学习的是第44页,共58页微观评价方法v标准化判断(standardized assessment)利用药物与ADR之间的影响因素设置相应问题,根据对问题的不同回答计以不同分值,再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换,评价出不良事件与药物的相关程度现在学习的是第45页,共58页微观评价方法1、Naranjo于1981年提出的APS评分法(adverse drug probability scalin
17、g,APS)2、我国原卫生部ADR中心推荐的评分法现在学习的是第46页,共58页现在学习的是第47页,共58页我国原卫生部ADR中心推荐的评分法v对以下5个问题的回答分为6个级别填入表12-4开始用药的时间与无良事件出现的时间有无合理的时间关系;所怀疑的不良事件是否符合该药已知的不良反应类型;停药或减量后,反应是否消失或减轻;再次使用可疑药品是否再次出现同样的不良反应(症状/体征或实验室化验结果)。所怀疑的不良事件是否可以并用药物的作用、患者的疾病状态或其他治疗措施的影响来解释现在学习的是第48页,共58页现在学习的是第49页,共58页上市后ADR研究证据的评价v宏观评价 运用流行病学研究方法
18、对系列不良反应事件进行系统性评价,发现风险信号并验证与药物之间的因果联系。现在学习的是第50页,共58页v联系的强度v数据的一致性v不良反应与暴露的相关性v生物学合理性v实验结果v类似事件的比较v数据的特征和质量上市后ADR研究证据的评价宏观评价内容宏观评价内容现在学习的是第51页,共58页v生态学研究v现况研究v队列研究v病例对照研究及新方法v实验性研究v系统综述与Meta分v病例对照研究衍生的新方法:巢式病例对照研究病例-交叉研究病例-时间-对照设计病例-队列研究上市后ADR研究证据的评价宏观评价方法宏观评价方法现在学习的是第52页,共58页现在学习的是第53页,共58页第三节 ADR研究
19、证据的评价步骤1问题的提出2证据的检索3证据的评价4证据的应用现在学习的是第54页,共58页四、证据的应用1、证据认为暴露与ADR之间存在因果联系时:v因果关系的论证强度v 如果继续用药,患者的不良反应危险性有多大;v如果停止用药,患者原患病的不良后果有多大。现在学习的是第55页,共58页四、证据的应用2、以下情况下,临床决策相对容易:当证据的论证强度高,发生ADR的可能性大、危险性强时;当证据的论证强度相对较弱,又有备选治疗方案时。现在学习的是第56页,共58页四、证据的应用lADR研究证据的循证评价要求医师在提出并实施治疗措施之前必须明确:由治疗可能引起的不良反应所造成的伤害是否小由治疗可能引起的不良反应所造成的伤害是否小于治疗带来的益处,或这些伤害是否在病人可以接受于治疗带来的益处,或这些伤害是否在病人可以接受的程度内。的程度内。现在学习的是第57页,共58页感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第58页,共58页
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