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1、第 十 七 章 肝的生物化学,Biochemistry in Liver,肝是人体最大的实质性器官; 肝也是体内最大的腺体; 肝具有复杂多样的生物化学功能。,肝的组织结构和化学组成特点:,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝具有丰富的肝血窦; 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系,有些甚至是肝所独有的。,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢之中枢 生物转化作用 分泌作用(分泌胆汁酸等) 排泄作用(排泄胆红素等),第一节肝在物质代谢中的作用,Function of Liver i
2、n Material Metabolism,作用:,一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,维持血糖水平相对稳定,保障全身各组织,尤其是大脑和红细胞的能量供应。,回顾:肝内主要进行那些糖代谢途径?,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢?,饱食状态:,肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪,以VLDL形式输出,肝糖原分解,以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态:,空腹状态:,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,作用:,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,脂肪酸的氧化; 脂肪酸的合成及酯化; 酮体的生成; 胆固醇的
3、合成与转变; 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C); 脂蛋白的降解 (LDL),回顾:肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些?,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁,其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,肝内脂酸的代谢,合成 分解,甘油三酯、 胆固醇 、磷脂,并以VLDL形式分泌入血; 合成酮体的唯一器官:“肝内生酮肝外用”; 肝是合成胆固醇最主要器官,合成量占全身总合成量的3/4以上。,合成,脂肪酸的氧化分解; 肝是降解LDL的主要器官; 降解、排出胆固醇的最重要途径;,分解,运输,合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT; apo C是毛细血管内皮细胞LP
4、L的激活剂; 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。,三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃,肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质; 肝还是清除血浆蛋白质(清蛋白除外)的重要器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。,肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。 肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,肝也是胺类物质的重要生物转化器官,肝在氨基酸代谢中的作用,肝的另一重要功能是解氨毒。,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢,肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。,脂溶性维生素的吸收; 维生
5、素的储存:肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所; 维生素的运输:肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白的合成; 维生素的转化,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活 (inactivation): 激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,主要方式:生物转化作用,第二节肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,(一)生物转化的概念,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变,使其水溶性提高,极性增强,易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。
6、,非营养物质:,非营养物质,生物转化的对象,非构建组织细胞的成分 非能源物质,肝是生物转化的主要器官; 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,生物转化的主要场所,(二)生物转化的意义,大部分非营养物质进行代谢转化,使其生物学活性降低或丧失(灭活),或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 可增加这些非营养物质的水溶性和极性,从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用(detoxification),二、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应:氧化、还原、水解反应 第二相反应:结合反应,有些物质经过第一相反应即可顺利 排出体外。,物质经过第一相反应后,极性改变仍不大,必须与某些极性
7、更强的物质结合, 才最终排出。,(一)氧化反应最多见的生物转化反应,1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系最重要,苯胺,对氨基苯酚,依赖P450的加单氧酶 存在部位:微粒体内(滑面内质网) 组成:Cyt P450,NADPH+H+,NADPH-细胞色 素 P450还原酶 催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,基本特点 能直接激活氧分子,其中一个氧原子加入底物分子中,另一氧原子被还原为水,故又称为混合功能氧化酶。,产物:羟化物或环氧化物,苯胺,对氨基苯酚,黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素,DNA-鸟嘌呤,环曲霉素与DNA的 结合产
8、物,2. 线粒体单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位:线粒体内,催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位:胞液中,催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。,(二)还原反应 硝基还原酶类 (nitroreductase) 偶氮还原酶类 (azoreductase) 还原产物:将硝基、偶氮化合物还原成相应胺类,(三)水解反应 多种水解酶类,结合对象:凡含有羟基、羧基或氨基的
9、药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂:葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、 甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,(四)结合反应,1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见,* 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),目 录,* 催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),举例:,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,雌酮,2. 硫酸结合反应,* 硫酸供体,* 催化酶,举例,+PAP,雌酮硫酸酯,3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),硫酸转移酶 (sulfate transferase ),3. 酰基化反应,4. 谷胱甘肽结合反应,异烟肼 乙酰辅
10、酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,目 录,随胆汁排出,6. 甲基化反应,5. 甘氨酸结合反应,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体:,S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),影响因素:年龄、性别、疾病、诱导 物、抑制物等 意义:指导用药,三、影响生物转化作用的因素,苯巴比妥诱导微粒体加单氧酶系(耐药性) 诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (治疗新生儿黄疸),第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,主要有机成分 胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等,一、胆汁,胆汁酸(bile acids): 存在于胆汁中一大类胆烷酸的
11、总称,以钠盐或钾盐的形式存在,即胆汁酸盐,简称胆盐 。,二、胆汁酸的分类,按结构分,按来源分,初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸,包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸,包括脱氧胆酸及石胆酸。,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,目 录,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,目 录,三、胆汁酸的功能,1.促进脂类的消化与吸收 立体构型亲水与疏水两个侧面,2.抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,四、胆汁酸的代谢,1. 初级胆汁酸的
12、生成 部位:肝细胞的胞液和微粒体中 原料:胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶:胆固醇7-羟化酶,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,过程,2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位:小肠下段和大肠 过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,3. 胆汁酸肠肝循环 胆汁酸肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后,通过重吸收经门静脉又回到肝,在肝内转变为结合型胆汁酸,经胆道再次排入肠腔的过程。,胆汁酸肠肝循环的过程,目 录,胆汁酸肠肝循环的生理意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,第 四 节 胆色素的代谢与黄疸,Metabolism o
13、f Bile Pigment and Jaundice,胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物,包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆色素的概念,胆红素(bilirubin)来源 体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,一、胆红素的生成与转运,胆红素空间结构示意图,生成过程,部位 肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,氨基酸,胆红素,胆红素的性质 亲脂疏水,对大脑具有毒性作用,胆红素的转运,意义 增加胆红素在血浆中的溶解度,限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合
14、剂 如磺胺药,水杨酸,脂肪酸等,运输形式 胆红素清蛋白复合体,二、胆红素在肝中的转变,摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,转运,转化,部位:滑面内网质 反应:结合反应(主要为结合物为UDP葡萄糖 醛酸,UDPGA) 酶:葡萄糖醛酸基转移酶 产物:主要为双葡萄糖醛酸胆红素,另有少量 单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素,统 称为结合胆红素,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,目 录,两种胆红素理化性质的比较,排泄,结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中,再随胆汁排入肠道。,三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡萄糖醛酸,胆素,过程,胆素原:中胆素原,粪胆
15、素原,d -尿胆素原,胆 素:i -尿胆素,粪胆素, d -尿胆素,游离胆红素,胆素原的肠肝循环,胆素原肠肝循环的概念 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收,经门静脉入肝,其中大部分再随胆汁排入肠道,形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。,胆素原肠肝循环的过程,目 录,四、血清胆红素与黄疸,正常血清胆红素浓度 116mol/l (0.1 1mg/dl) 4/5为游离胆红素,其余为结合胆红素,黄疸(jaundice),概念 高胆红素血症 黄疸 隐形黄疸 种类(按血清胆红素的来源) 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(obstructive jaundice),各种原因引起的胆汁排泄通道受阻,使胆小管和毛细血管内压力增大破裂,致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。,(三)阻塞性黄疸,由于肝细胞破坏,其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。,(二)肝细胞性黄疸,注:“”代表阴性,“+” 代表强阳性。,各型黄疸血、尿、粪的变化,
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