五味子抗肿瘤活性成分及作用机制研究进展_任丽佳.docx
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1、网络出版时间: 2011 -12 -26 12:46 网络出版地址 : http:/www. cnki. net/kcms/detail/34. 1086. R. 20111226. 1246. 012. html 小专论 五味子抗肿瘤活性成分及作用机制研究进展 任丽佳 h2,李林、殷放宙 12,蔡宝昌 1 (1.南京中医药大学,江苏省中药炮制重点实验室,国家中医药管理局中药炮制标准重点实验室,江苏南京 210046; 2.新药研究国家重点实验室(中国科学院上海药物所),上海 201203) doi: 10. 3969/j. issn. 1001 -1978.2012.033. 文献标识码 :
2、 A 文章编号: 1001 - 1978 (2012) 01 - 0140 - 03 中国图书分类号: R 5;R284.1 ;R730.22;R730.531 摘要 :五味子是一味常用的中药材。近年来,国内外对其抗 肿瘤活性成分及作用机制研究日趋活跃。目前认为五味子 主要抗肿瘤成分为多糖和木脂素。五味子抗肿瘤机制有多 个方面,包括诱导肿瘤细胞凋亡、提高机体的免疫调节作用、 抗氧化、清除自由基作用、抗突变和逆转肿瘤细胞的多药耐 药性。该文对五味子抗肿瘤活性成分和作用机制进行综述, 以促进五味子研究的开展及临床上更好的应用。 关键词 :五味子 ;抗肿瘤;活性成分;多糖 ;木脂素 ;作用机制 五味
3、子为木兰科植物五味子 c/i/raerasb (Turcz.) Baill的干燥成熟果实,习称 “ 北五味子 ” 。主产于 黑龙江、辽宁、吉林、河北等地。五味子作药用,始载于神农 本草经,其性酸、甘、温,归肺、心、肾经,具有敛肺生津、补肾 养心、收 敛固涩之功效,主治久嗽虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、 久泻久痢、自汗、盗汗、津伤口渴、短气脉虚、内热消渴、心悸 失眠,是常用中药之一 1。近年研究表明,五味子还具有保 肝、抗肿瘤、抗氧化与抗衰老等作用。其中对五味子抗肿瘤 研究日趋深入,成为抗肿瘤中药研究的热点之一。现针对五 味子抗肿瘤活性成分研究、药理学研究及其作用机制作一综 述,为五味子抗肿瘤的研究
4、、开发和利用提供参考。 1 五味子抗肿瘤活性成分 现代研究证明,五味子中含有木脂素、有机酸、挥发油、 氨基酸、鞣质及多糖等多种化学成分 2。其中多糖、木脂素 为主要抗肿瘤活性成分。黄玲等 3采用肿瘤 ( S180)移植的 动物模型,研究五味子多糖的抑瘤率及对免疫器官(脾脏、胸 腺)的影响,结果表明, . 4 mg g_1的五味子多糖抑瘤率达 48. 5%,该浓度五味子多糖合环磷酰胺抑瘤率则达 74. 5%。 于赫等 4研宄发现,五味子多糖高、中剂量( . 4、 0.02 mg gM)对小鼠 H22肝癌移植瘤具有抑制作用。 收稿日期 :2011 -07 -21,修回日期 :2011 -08 -2
5、1 基金项目:国家自然科学基金资助项目 ( No 30701108);江苏省博士生 创新基金课题 ( No CX07B_236z);中科院上海药物研究所 新药研究国家重点实验室开放基金 ( No SIMMKF110601) 作者简介 :任丽佳 ( 1986 -),女,硕士生,研究方向:中药炮制及质量 标准, Tel:02586798281 Email: ; 殷放宙 ( 1976 -),女,实验师,通讯作者,况:025- 85811513, E-mail: yfz2013 163. com 禹洁等 5通过体外实验发现,五味子木脂素对人乳腺癌 细胞 MCF-7 和肝癌细胞 HePG2 的抑制效果明
6、显。另有研究 发现,五味子酯丙对口腔表皮样癌细胞 KB、 人结肠癌细胞 C l 405、 人肝癌细胞 Hepa-3B 和小鼠肝癌细胞 Hepa 有细胞 毒作用, ED5。分别为 3. 6、 7. 1、 4. 9 和 5. 7 mg L_1。 五味子 粗提取物及其活性成分五味子甲素对 MDR 肿 瘤细胞有逆转 作用,同时对接种KBv200 细胞的裸鼠亦有明显效果 6。刘 晓霓等 7研究发现, 50 100 mg L 1 浓度的五味子乙素能 明显抑制胃癌细胞株SGC8901 的增殖。五味子乙素亦可抑 制人肝癌 SMMC-7721 细胞的增殖并诱导其凋亡,并可增强 阿霉素诱导人肝癌SMMC-7721
7、 细胞和人乳腺癌 MCF-7 凋亡 作用 8。 2 五味子抗肿瘤机制研究 2.1 抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞凋亡 细胞的凋亡 是进化上高度保守的细胞自杀的主动细胞学事件,是细胞的 自稳平衡机制和对内外刺激的一种应答反应。肿瘤的发生 与发展是细胞增殖失控及凋亡抑制的结果。选择性地诱导 肿瘤细胞凋亡可能是治疗恶性肿瘤的一个基本策略。研究 表明五味子提取物具有抑制某些肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细 胞凋亡的作用,其主要机制如下。 2 .1 .1 细胞周期阻滞低 、中、 高剂量的五味子乙素( 25、 50、100 mg IT1)作用于胃癌细胞 SGCJ901 12、 24、 48 h 后 检测发现 C/
8、Gi 期的细胞数量明显增加, S 期和 G2/M 期的 细胞明显降低,表明五味子乙素可使 SGCW901 细胞停滞于 GJG, ;Cyclin D1 mRNA 水平的下调可能是五味子乙素促使 细胞周期停滞的原因9。 Kim 等 1()研究发现, 50 pmol 的五味子醇甲能够明显将 T47D细胞停滞于 GJGi 期, 且剂量依赖性地抑制 cyclin D1、 CDK4蛋白的表达,当五味 子醇甲浓度达 100 pmo 卜厂 1 时 , cyclin A、cyclin B1、 CDK2、 CDC2 蛋白被明显抑制,同时细胞周期蛋白酶抑制剂 P21 和 p27的表达明显增强。 Min 等 11应用
9、 60 pmol IT1的五味 子酯甲处理 A549细胞后, GVGi 期细胞数明显增加 , cyclin E 和 cyclin A 蛋白表达被明显抑制,且剂量依赖性地诱导 p27 蛋白的表达,继而抑制 CDK2 及视网膜母细胞瘤蛋白 (PRB)的表达。 2 .1 .2 调控细胞凋亡相关基因蛋白的表达 2 .1 .2 .1 线粒体途径研究发现 12,五味子丙素可降低凋 亡抑制蛋白 Bcl2 及 Bell 蛋白的表达,同时 caspase3 的表 达也明显降低,进而诱导急性白血病细胞 U937 的凋亡。在 五味子木脂素不同成分群对肝癌细胞的影响研究中发现戈 米辛 N 抗肝癌增殖效果最强,且增强促
10、凋亡蛋白 Bax 的表 达 13。另有研究表明五味子乙素能增强多柔比星对 SMMC- 7721 细胞和 MCF-7 细胞的凋亡作用,活化 caspaSe9,同时使 线粒体膜电位蛋白缺失 8。 Choi 等 14研究发现五味子丙素 能降低神经胶质瘤跨膜电位蛋白的表达,且与浓度成相关 性;五味子丙素本身对胞内 Ca2+浓度无影响,而是通过降低 ATP 诱导的 Ca2+释放,继而促进细胞的凋亡。 2.1.2.2 P53 基因 Nishida 等 15研究发现五味子乙素可 同时降低毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白 ATM 和抗凝 血酶受体蛋白 ATR 的表达,在 ATM 不足时,五味子乙素明 显抑制磷
11、酸化的 p53 与 Chkl 蛋白表达,表明五味子乙素通 过抑制 p53 蛋白的表达促进肺癌细胞 A549 的凋亡。 2.2 增强免疫,促进机体抗癌能力 五味子粗多糖可提高 机体的非特异性免疫功能,已有试验表明,五味子多糖溶液 可明显提高正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指 数;亦可明显促进正常小鼠淋巴细胞转化率、溶血空斑形成。 另研究发现,五味子粗多糖可剂量依赖性对抗环磷酰胺所致 白细胞减少,对骨髓造血机能具有保护作用,其原因可能是 五味子粗多糖对已生成的白细胞具有保护作用,使白细胞的 破坏和丧失减少,也可能是通过促进脾脏间质细胞的增 生, 发挥代偿性髓外造血功能所致。 h 等 16研究
12、表明五味子 中呋喃果糖对黑色素瘤的酪氨酸酶,小眼相关转录因子 (MITF)基因及酪氨酸酶相关蛋白1(TRP4)的表达均明显 下调,从而调节机体免疫系统。于赫等 17研究发现五味子 多糖可明显提高 H22 荷瘤小鼠血清 T 细胞生长因子 ( IL4) 及血管内皮生长因子 ( VEGF)表达水平,提示五味子多糖通 过上调血清中 IL4 的表达达到抑制小鼠 H22 肝癌移植瘤生 长的作用。 2.3 抗氧化、清除自由基作用 五味子多糖能明显降低老 年大鼠血清丙二醛 ( MDA)含量,并提高老年大鼠血清超氧 化物歧化酶 ( SOD)、过氧化氢酶 ( CAT)和 GSHjx 活性,提 示五味子多糖具有改善
13、体内自由基代谢紊乱的作用。另有 研究发现 18,五味子乙素通过提高 AML12 细胞和 H9C2 细 胞中谷胱甘肽水平,抑制氧化剂介导的损伤。! 1等 19发 现,五味子乙素能明显激活 AML12 细胞中 ERK1/2 及 Nr2, 从而激活 MAPK 通路,最终使谷胱甘肽的表达增强,阻断氧 化剂促凋亡效果。 2.4 抗突变 李明珠等 2采用小鼠骨髓嗜多染红细胞 (PCE)微核实验观察发现,五味子多糖具有抗突 变的作用, 并成剂量相关性。另有研究发现五味子多糖对环磷酰胺诱 导的小鼠骨髓微核率和染色体畸变率有明显抑制作用 21。 2.5 逆转肿瘤细胞的多药耐药性,增强化疗敏感性 研究 发现 25
14、 pjnol IT1 五味子甲素可有效降低 HL60/ADR、 HL60/MRP 对柔红霉素、长春新碱和依托泊苷的半数抑制浓 度,逆转倍数分别是 5、 11、16 和 3、 3、 13 倍,其机制为五味子 甲素能够增加抗肿瘤药物在耐药肿瘤细胞中的蓄积 22。邱 海洋等 23研究发现,五味子提取物可下调 MDR1、 MRP水平 进而逆转 K562/DOX细胞对阿霉素的耐药性,增加肿瘤耐药 细胞对化疗药物的敏感性。 Pgp 为多药耐药基因编码的糖 蛋白,多项研究表明五味子木脂素可竞争性抑制 Pgp 的功 能,对 Pgp 介导的肿瘤细胞多药耐药有明显体外逆转效 田 24 术 。 3 结语 综上所述,
15、五味子抗肿瘤活性部位多集中在多糖及木脂 素部位。其中多糖成分与其它动植物来源的多糖相似,能通 过提高机体的免疫功能,间接地发挥抗肿瘤效果;而木脂素 成分大都通过调节与肿瘤生长或死亡相关基因表达发挥抗 肿瘤效果。由此可见,五味子抗肿瘤的作用机制是多靶点与 多环节的。五味子在中药的使用范围极广,毒、副作用相对 较小,因此具有广阔的开发前景。目前,关于五味子其它具 有抗肿瘤活性的有效成分尚在进一步研究之中。五味子与 其它抗肿瘤中药的配伍运用,发挥中药抗肿瘤 “ 攻补兼施、扶 正祛邪 ” 的精髓相关研究也并不多见,且目前关于五味子有 效成分在抗肿瘤中的作用机制研究相对肤浅,因此有必要进 一步加强其作用
16、机制的深入研究,为五味子临床抗肿瘤的应 用提供更加确凿的证据。 参考文献 1 国家药典委员会 .中国药典一部 S .2005 年版,北京:人民卫 生出版社, 2005:44 -5. 1 National Pharmacopoeia Committee. Chinese Pharmacopoeia S. 2005 Ed, Beijing:People s Medical Publishing House, 2005 :44 - 5. 2 刘继永,王英平,刘洪章 .五味子化学成分及药理研究进展 D 特产研宄, 2005,3(12) :49 -53. 2 Liu J Y, Wang Y P, Liu
17、 H Z. Research progress of the chemical components and the pharmacology of schisandra chinensis j. Special Wild Economic Animal Plant Res, 2QQ5, 3 (12) :49 -53. 3 黄玲,张捷平,陈华 .五味子多糖对 S180 荷瘤小鼠抑瘤 作用的研宄 .福建中医学院学报, 2003, 13(3):22-3. 3 Huang L Zhang J PChen H. Study of Schizandrm Chinensis polysaccharide
18、on anti-tumor effects of mice bearing SI 80 tumor j . J Fujian Coll Tradit Chin Med,2003,13 (3) :22 -3. 4 于赫,李冀,齐彦 .五味子多糖对肝癌小鼠肿瘤生长的 抑制作用及其免疫学机理初探 J.中医药信息, 2010,2(2): 26-1. 4 Yu H, Li J Qi Y. The inhibitory effect of polysaccharides from Fructus Schizandrae on the tumor growth of hepatocellular carci
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