药物代谢反应 课件.ppt
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1、药物代谢反应 第1页,此课件共46页哦药物代谢药物代谢(生物转化)是指在酶的作用下将药物(生物转化)是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外,这已成为药理学研究的一体的正常系统排出体外,这已成为药理学研究的一个重要组成部分。个重要组成部分。当药物进入机体后,一方面当药物进入机体后,一方面药物对机体药物对机体产生诸多生理产生诸多生理作用,即药效和毒性;另一方面,作用,即药效和毒性;另一方面,机体机体也也对药物对药物产生作产生作用,即对药物的处置,包括吸收、分布、排泄和代谢。用,即对药物的处置,包括吸收、分布
2、、排泄和代谢。概述概述第2页,此课件共46页哦药物代谢大部分发生在肝脏,也有在肾脏、肺和胃肠道药物代谢大部分发生在肝脏,也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。里发生。首过效应首过效应:当药物口服从胃肠道吸收进入血液后,:当药物口服从胃肠道吸收进入血液后,首先要通过肝脏,才能分布到全身。在胃肠道和肝首先要通过肝脏,才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。脏进行的药物代谢。首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。和药物分子的数量。第3页,此课件共46页哦药物的代谢通常分为两相:药物的代谢通常分为两相:第第相(相(phase p
3、hase)生物)生物转化转化和和第第相(相(phase phase)生物转化)生物转化。第第相主要是相主要是官能团化反应官能团化反应,在酶的催化下在酶的催化下对药物分子进行的氧化、对药物分子进行的氧化、还原、水解和羟化等反应,在药物分子中引入或使药物分子暴露出还原、水解和羟化等反应,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极极性基团性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。,如羟基、羧基、巯基和氨基等。第第相又称为相又称为结合反应结合反应,将第将第相中药物产生的极性基团与体相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,内的内源性成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,
4、经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。物。药物代谢分类药物代谢分类第4页,此课件共46页哦第一节第一节 官能团反应官能团反应(functionalization Reaction)2 还原作用还原作用 (Reduction)(Reduction)1 氧化作用氧化作用(Oxidation)Oxidation)3水解作用水解作用 (Hydrolysis)(Hydrolysis)第5页,此课件共46页哦一、一、氧化作用氧化作用 大多数药物都能被大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。催化。此酶系含
5、有三种功能成分:即黄素蛋白类的此酶系含有三种功能成分:即黄素蛋白类的NADPH,细胞色素细胞色素P450还原酶,血红蛋白类的细胞色素还原酶,血红蛋白类的细胞色素P450及及脂质。其中细胞色素脂质。其中细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)酶最为重要)酶最为重要。其催化羟基化反应的过程可用下式表示:。其催化羟基化反应的过程可用下式表示:第6页,此课件共46页哦 细胞色素细胞色素P450酶系酶系(CYP450)v一组由血红蛋白(铁原卟啉)偶联单加氧一组由血红蛋白(铁原卟啉)偶联单加氧酶组成,氧化过程需酶组成,氧化过程需NADPH和分子氧参与;和分子氧参与;v 通过活化分子氧,使
6、其中一个氧原子和有通过活化分子氧,使其中一个氧原子和有机药物分子相结合,从而在药物分子中引机药物分子相结合,从而在药物分子中引入氧;入氧;第7页,此课件共46页哦细胞色素细胞色素P450催化羟基化反应O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYPFe+3DrugCYPFe+2DrugCYPFe+2DrugO2CYPFe+3OHDrug第8页,此课件共46页哦按药物的结构可将氧化反应分为以下几类:按药物的结构可将氧化反应分为以下几类:、芳环的氧化、芳环的氧化、芳环的氧化、芳环的氧化、烯烃的氧化、烯烃的氧化、烯烃的氧化、烯烃的氧化、饱和烃基的氧化、饱和烃基的
7、氧化、饱和烃基的氧化、饱和烃基的氧化、脂环的氧化、脂环的氧化、脂环的氧化、脂环的氧化、胺的氧化、胺的氧化、胺的氧化、胺的氧化、醚及硫醚的氧化、醚及硫醚的氧化、醚及硫醚的氧化、醚及硫醚的氧化第9页,此课件共46页哦.芳环的氧化芳环的氧化含芳环药物的氧化代谢是以生成含芳环药物的氧化代谢是以生成酚酚的代谢产物为主,的代谢产物为主,一般遵照芳环亲电一般遵照芳环亲电取代反应的原理,取代反应的原理,供电子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基的位置在供电子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。取代基的对位或邻位。和一般芳环的取代反应一样,芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影和一般芳环的
8、取代反应一样,芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响,通常发生在立体位阻较小的部位。响,通常发生在立体位阻较小的部位。第10页,此课件共46页哦如果药物分子中含有两个芳环时,一般只有一个芳环发生氧如果药物分子中含有两个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代谢。化代谢。若两个芳环上取代基不同时,一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。若两个芳环上取代基不同时,一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。R=H 地西泮地西泮R=OH 4-羟基地西泮羟基地西泮 第11页,此课件共46页哦如芳环上有吸电子取代基,羟基化不易发生,如如芳环上有吸电子取代基,羟基化不易发生,如丙磺舒。丙磺舒。第12页,此课件共46页哦芳环氧化
9、成酚羟基实际上是经过了芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物环氧化物的历的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇,或发生结合反应。解成反式二醇,或发生结合反应。第13页,此课件共46页哦 由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体,也可以与生物大分子,如体,也可以与生物大分子,如DNA、RNA的亲核的亲核基团,以共价键结合,这就可能对机体产生毒性。基团,以共价键结合,这就可能对机体产生毒性。第14页,此课件共46页哦2.烯烃的氧化烯烃的氧化烯烃的氧化代谢与芳环类似,也生成环氧化物中间烯烃
10、的氧化代谢与芳环类似,也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小,进一步水解代谢生体。但该中间体的反应性较小,进一步水解代谢生成反式二醇化合物。成反式二醇化合物。第15页,此课件共46页哦烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以将体内生物烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化,从而产生毒性,导致大分子如蛋白质、核酸等烷基化,从而产生毒性,导致组织坏死和致癌作用。组织坏死和致癌作用。例如例如黄曲霉素黄曲霉素B1B1致癌的分子机制。致癌的分子机制。第16页,此课件共46页哦3.饱和烃基的氧化饱和烃基的氧化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。许多饱和链烃在体内难
11、以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构,作为药物如有芳环或脂环结构,作为侧链侧链的烃的烃基也可发生氧化。基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生-氧化、氧化、-1氧化和苄位氧化。氧化和苄位氧化。第17页,此课件共46页哦第18页,此课件共46页哦 和和sp2sp2碳原子相邻碳原子的氧化碳原子相邻碳原子的氧化:当烷基碳原子和当烷基碳原子和sp2sp2碳原子相邻时,碳原子相邻时,如羰基的如羰基的 碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子,由于受到碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子,由于受到sp2sp2碳碳原子的作用,使其活化反应性增强,在原子的作用,使其活化反应
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