药物代谢动力学药物吸收课件.ppt
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1、药物代谢动力学药物吸收第1页,此课件共127页哦 一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质 药药物物口口服服后后,首首先先要要通通过过胃胃肠肠道道屏屏障障,即即吸吸收部位的细胞膜而进入血液或淋巴液。收部位的细胞膜而进入血液或淋巴液。(一一)生物膜结构生物膜结构 细胞膜细胞膜(或称生物膜或称生物膜)主要磷脂、蛋白质及少量多主要磷脂、蛋白质及少量多糖组成。糖组成。第2页,此课件共127页哦流动镶嵌模式流动镶嵌模式:生物膜流动镶嵌模式生物膜流动镶嵌模式:第3页,此课件共127页哦第4页,此课件共127页哦第5页,此课件共127页哦1 1)生生物物膜膜由由磷磷脂脂双双分分子子层层(流流动动的的液液
2、态态)与与蛋蛋白白质质所构成所构成-膜的基本骨架膜的基本骨架2 2)类类脂脂双双分分子子层层上上镶镶嵌嵌着着具具有有各各种种生生理理功功能能(如如酶酶、泵泵或或受受体体等等)的的可可以以侧侧向向移移动动而而漂漂浮浮着着的的蛋蛋白白质质,其分布不对称其分布不对称3 3)类脂膜中间有充满)类脂膜中间有充满体液的通道体液的通道或或“孔孔”小分子水溶性物质小分子水溶性物质(直径小于直径小于4)4)如尿素,可以简如尿素,可以简单扩散通过。药物大分子不能通过。单扩散通过。药物大分子不能通过。第6页,此课件共127页哦 (二)、生物膜性质:(二)、生物膜性质:流流动动性性:脂脂质质双双分分子子层层具具流流动
3、动性性,因因脂脂质质链链运运动。不饱和键动。不饱和键,流动,流动。不对称性:蛋白质、脂类、糖等分布不对称。不对称性:蛋白质、脂类、糖等分布不对称。半透性:可透入的物质:半透性:可透入的物质:脂性物质脂性物质 小分子水溶性物质小分子水溶性物质 载体结合。载体结合。某些药物能顺利通过,另一些药物则不能通过。某些药物能顺利通过,另一些药物则不能通过。第7页,此课件共127页哦(三)膜转运途径(三)膜转运途径1 1、细胞通路转运、细胞通路转运 多数药物:借助脂溶性或膜内蛋白的载体多数药物:借助脂溶性或膜内蛋白的载体作用作用2 2、细胞旁路转运、细胞旁路转运 小分子药:细胞间微孔小分子药:细胞间微孔第8
4、页,此课件共127页哦二、药物转运机制二、药物转运机制 药物通过细胞膜被吸收的机理有以下几种药物通过细胞膜被吸收的机理有以下几种 (一)、被动转运(一)、被动转运 药物转运服从浓度梯度扩散原理。药物转运服从浓度梯度扩散原理。为大部分药物的转运方式为大部分药物的转运方式特点:特点:P15P15顺浓度差(由高至低),顺浓度差(由高至低),不需载体,不耗能,不需载体,不耗能,对药物无选择性,对药物无选择性,无饱和与竞争抑制作用无饱和与竞争抑制作用。第9页,此课件共127页哦被动转运途径:被动转运途径:1 1、单纯扩散、单纯扩散类脂途径类脂途径 脂溶性药物溶于类脂膜中,由高浓度侧脂溶性药物溶于类脂膜中
5、,由高浓度侧扩散至低浓度侧扩散至低浓度侧影响药物的透膜扩散速率的因素影响药物的透膜扩散速率的因素 药物的理化性质药物的理化性质 膜本身的性质膜本身的性质 浓度梯度浓度梯度第10页,此课件共127页哦从数学角度描述膜扩散的机制,据从数学角度描述膜扩散的机制,据Ficks定律:定律:dC/dt=-PCGI(2-2)其中其中 P=D A km/f/h CGI C=(CGI-CB)dC/dt dC/dt:药物出现在血中的速度,:药物出现在血中的速度,P P:渗透系数。:渗透系数。C CGIGI:药物在胃肠液中浓度;:药物在胃肠液中浓度;C CB B:血中游离药物浓度;:血中游离药物浓度;C CGIGI
6、-C-CB B:膜两侧浓度梯度;:膜两侧浓度梯度;D D:药物扩散系数;:药物扩散系数;A A:膜表面积(药物扩散面积);:膜表面积(药物扩散面积);h h:膜厚度;:膜厚度;k km/fm/f :药物在膜中(油)和肠道液间(水)的分配系数;:药物在膜中(油)和肠道液间(水)的分配系数;第11页,此课件共127页哦公式说明:公式说明:D决决定定一一个个药药物物通通过过扩扩散散透透过过膜膜的的能能力力大大小小,对对于于特特定定的的药药物物与与特特定定环环境境是是一一个个常常数数。动动物物(如如人人)的的胃胃肠肠道道面面积积大大小小A及及厚厚度度h可可以以相相对对地地看看作作为为常常数数,因因而而
7、以以上上几几个个参参数数合合并为一个混合常数即渗透系数并为一个混合常数即渗透系数P。P=D A km/f/h 在在药药物物吸吸收收过过程程中中因因为为药药物物在在血血液液中中的的浓浓度度比比胃胃肠肠道道低低,因因此此CB可可忽忽略略。因因药药物物在在血血液液中中被被迅迅速速稀稀释释,并并且且药药物物若若与血浆蛋白结合,则游离药物浓度降低。与血浆蛋白结合,则游离药物浓度降低。第12页,此课件共127页哦由由FickFicks s定律说明影响药物被动转运的因素:定律说明影响药物被动转运的因素:(1 1)细细胞胞膜膜两两侧侧药药物物浓浓度度梯梯度度CC,是是药药物物的的扩扩散散动动力力,使使药药物物
8、分子从高浓度的一侧向膜的另一侧转运。分子从高浓度的一侧向膜的另一侧转运。被被动动吸吸收收符符合合一一级级动动力力学学,转转运运速速率率与与药药物物在在吸吸收收部部位位的的浓浓度成正比。度成正比。(2 2)吸收速率与)吸收速率与膜表面积膜表面积(A)(A)、药物的分配系数、药物的分配系数(K(Kmfmf)和扩散系和扩散系数数(D)(D)成正比关系。与成正比关系。与膜厚度膜厚度h h成反比,成反比,即即A A的部位的部位(如小肠如小肠)是吸收最佳部位;脂溶性是吸收最佳部位;脂溶性(K Kmfmf)大的大的药物分配系数大,吸收迅速。药物分配系数大,吸收迅速。第13页,此课件共127页哦2 2、微孔转
9、运途径、微孔转运途径:小分子(分子量小于小分子(分子量小于100100)水溶性物质)水溶性物质(如水、乙醇、尿如水、乙醇、尿素等素等)能通过微孔,但透过率低。能通过微孔,但透过率低。人体各部位细胞膜的微孔大小不一人体各部位细胞膜的微孔大小不一:空肠粘膜微孔空肠粘膜微孔8.58.5,回肠回肠33.833.8,毛细血管内皮细胞,毛细血管内皮细胞及肾小球细胞膜的微孔约为及肾小球细胞膜的微孔约为90 90 分子量高达分子量高达1 1万一万一2 2万的物质万的物质也能透过。也能透过。因因微孔带有正电荷微孔带有正电荷的蛋白质或吸附阳离子,能排斥阳的蛋白质或吸附阳离子,能排斥阳离子,离子,利于阴离子通过利于
10、阴离子通过。第14页,此课件共127页哦补充:离子对转运补充:离子对转运 某某些些高高度度解解离离的的药药物物如如季季铵铵盐盐、磺磺酸酸和和咖咖啡啡衍衍生生物物等等阳阳离离子子化合物,在生理条件下,其吸收机制不能用其它机制来解释。化合物,在生理条件下,其吸收机制不能用其它机制来解释。阳离子化合物阳离子化合物+(胃肠道中内源性阴离子)粘蛋白(胃肠道中内源性阴离子)粘蛋白 电中性离子对复合物电中性离子对复合物其电荷埋藏在离子对复合物内。脂溶性较强。故以被动转其电荷埋藏在离子对复合物内。脂溶性较强。故以被动转运方式进入细胞膜吸收。运方式进入细胞膜吸收。第15页,此课件共127页哦(二)载体媒介转运(
11、二)载体媒介转运 指指膜膜上上的的化化学学载载体体与与药药物物结结合合并并将将药药物物转转运运至至膜膜的的另另一侧,然后与药物分离。一侧,然后与药物分离。载体转运分主动转运和促进扩散载体转运分主动转运和促进扩散。1 1、主主动动转转运运:借借助助载载体体或或酶酶促促系系统统的的作作用用,药药物物从从膜膜低低浓浓度度侧向高浓度侧的转运。侧向高浓度侧的转运。是是人人体体必必需需物物质质重重要要的的转转运运方方式式,可可用用米米氏氏方方程程描描述述。特点:特点:(1 1)逆浓度梯度转运)逆浓度梯度转运 (2 2)需需要要能能量量;由由细细胞胞代代谢谢产产生生的的ATPATP提提供供,故故受受代代谢谢
12、抑抑制制剂(如氟化物)影响剂(如氟化物)影响【书上第(书上第(7 7)点)点】。第16页,此课件共127页哦(3 3)需载体(蛋白),对药物高度选择性。需载体(蛋白),对药物高度选择性。(4 4)可可饱饱和和(载载体体有有限限),转转运运的的速速率率及及量量与与载载体体量量及及活活性有关。性有关。主主动动转转运运低低浓浓度度时时,随随浓浓度度,转转运运速速率率;但但当当给给药药剂剂量大大提高时量大大提高时,转运速率渐达最大并不再随转运速率渐达最大并不再随浓度浓度增加而增加;增加而增加;而而被被动动扩扩散散药药物物的的吸吸收收速速率率随随浓浓度度的的增增加加而而增增加加,-主动转运与被动扩散最主
13、要的区别。见下图主动转运与被动扩散最主要的区别。见下图第17页,此课件共127页哦第18页,此课件共127页哦(5)有竞争抑制作用。结构相似的药物竞争载体蛋白。)有竞争抑制作用。结构相似的药物竞争载体蛋白。(6)有有结结构构与与部部位位特特异异性性。小小肠肠中中存存在在特特定定的的吸吸收收部部位位:如如V B2 在小肠上端,在小肠上端,V B12 在小肠下端在小肠下端。Na+、K+、I-、单单糖糖类类、氨氨基基酸酸、某某些些水水溶溶性性维维生生素素(如如维维生生素素B1、维维生生素素B2、维维生生素素B6、烟烟酸酸等等),一一些些抗抗癌癌药药均均需需通通过过主动转运吸收。研究最多的是离子泵。主
14、动转运吸收。研究最多的是离子泵。第19页,此课件共127页哦研究最多的主动转运载体:研究最多的主动转运载体:离子泵:离子泵:ATPATP酶酶 钠钠-钾钾ATPATP泵泵 是是NaNa-,K,K-及单糖、及单糖、AAAA等的转运机制等的转运机制 CaCa2+2+泵泵:肌细胞:肌细胞 I I2 2泵泵:甲状腺细胞:甲状腺细胞近年发现近年发现“药物溢出泵药物溢出泵”(drug flux pumpdrug flux pump),如),如P-P-糖蛋白糖蛋白(P-glycoproteinP-glycoprotein):可能量依赖性的将细胞内药物可能量依赖性的将细胞内药物(底物底物)泵出到细泵出到细胞外。
15、即逆向主动转运。存在于小肠则逆吸收。胞外。即逆向主动转运。存在于小肠则逆吸收。P-gpP-gp抑制剂作用抑制剂作用?第20页,此课件共127页哦2 2)促进扩散(易化转运)促进扩散(易化转运)在在细细胞胞膜膜载载体体的的帮帮助助下下,由由高高浓浓度度侧侧向向低低浓浓度度侧侧转转运运,比单纯扩散速度快。(对水溶性不好、脂性差的药物)比单纯扩散速度快。(对水溶性不好、脂性差的药物)特点:特点:(1 1)与与主主动动转转运运相相似似,有有载载体体,会会饱饱和和,有有竞竞争争抑抑制制,但但不需要消耗能量。不需要消耗能量。(2 2)与被动扩散相似,)与被动扩散相似,顺度梯度扩散顺度梯度扩散。多为高极性药
16、物的转运。如多为高极性药物的转运。如氨基酸、氨基酸、D-D-葡萄糖葡萄糖胃肠道内胃肠道内的吸收的吸收 第21页,此课件共127页哦第22页,此课件共127页哦第23页,此课件共127页哦3 3膜动转运(胞饮和吞噬作用)膜动转运(胞饮和吞噬作用)指指通通过过细细胞胞膜膜的的主主动动变变形形将将药药物物摄摄入入细细胞胞内内(入入胞胞作作用用)或或释放到细胞外(出胞作用,如胰岛素)。释放到细胞外(出胞作用,如胰岛素)。与膜的流动性有关。与膜的流动性有关。入入胞胞作作用用方方式式:固固体体和和液液体体物物质质附附于于膜膜上上膜膜内内陷陷形形成成小小泡泡与与膜膜表表面面断断裂裂入入胞胞小小泡泡溶溶酶酶体
17、体作作用用 部部分分解。分分解。部分从细胞侧缘排出部分从细胞侧缘排出基膜基膜淋巴管吸收淋巴管吸收 大大分分子子物物质质均均可可通通过过胞胞饮饮作作用用(摄摄取取液液体体物物质质)和和吞吞噬噬作作用用(摄取颗粒状物摄取颗粒状物)而吸收。而吸收。入入胞胞作作用用对对脂脂肪肪(甘甘油油三三酯酯)、蛋蛋白白质质的的维维生生素素A A、D D、E E等等脂脂溶性物质的吸收重要溶性物质的吸收重要。但对一般药物吸收意义不大但对一般药物吸收意义不大第24页,此课件共127页哦第25页,此课件共127页哦第26页,此课件共127页哦小结小结第27页,此课件共127页哦三胃肠道的结构与功能三胃肠道的结构与功能 胃
18、肠道组成胃肠道组成:包括胃、小肠、大肠三大部分,:包括胃、小肠、大肠三大部分,消消化化管管:口口腔腔、咽咽喉喉、胃胃、小小肠肠(十十二二指指肠肠、空空肠肠、回回肠肠)、大肠(盲肠、升、横、降、乙状结肠)、直肠、肛门。大肠(盲肠、升、横、降、乙状结肠)、直肠、肛门。消化腺消化腺:唾液腺、胃腺、肝胆、胰腺等:唾液腺、胃腺、肝胆、胰腺等小肠长度占整个肠道的小肠长度占整个肠道的6060以上。以上。胃胃肠肠道道每每天天摄摄入入食食物物和和液液体体(12L)(12L),胃胃肠肠道道和和相相连连的的器器官官每每天天还还分分泌泌8L8L液液体体。每每天天由由大大便便丢丢失失的的水水分分仅仅在在100200mL
19、100200mL之间之间 第28页,此课件共127页哦食道食道口腔口腔胃胃十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠直肠直肠升结肠升结肠降结肠降结肠横结肠横结肠肝肝胰胰第29页,此课件共127页哦第30页,此课件共127页哦(一)胃 1.胃的解剖组成胃的解剖组成:小弯小弯贲门贲门幽门幽门大弯大弯第31页,此课件共127页哦2.主要功能:是贮存、混合,机械消化,容量:主要功能:是贮存、混合,机械消化,容量:2L3.胃壁组成:粘膜层、粘膜下层、肌层及浆膜胃壁组成:粘膜层、粘膜下层、肌层及浆膜 1)粘膜层:)粘膜层:(1)空空时时有有皱皱壁壁,细细小小皱皱纹纹,但但无无绒绒毛毛。吸吸收收面面积积有有限限,微微
20、酸性药物也只有酸性药物也只有1030%在胃内吸收。在胃内吸收。(2)有有管管状状嵌嵌叠叠(胃胃窝窝),底底部部有有分分泌泌细细胞胞(胃胃腺腺):包括胃酶细胞、盐酸细胞、粘液细胞包括胃酶细胞、盐酸细胞、粘液细胞.(3)胃液胃液:无色透明,纯:无色透明,纯胃液胃液PH1,空腹,空腹13,饱腹,饱腹35 2)肌层:平滑肌组成,促进收缩,推进和混合胃内容物。)肌层:平滑肌组成,促进收缩,推进和混合胃内容物。第32页,此课件共127页哦(二二)小肠小肠-药物吸收的主要部位。药物吸收的主要部位。1.1.特特征征:具具有有巨巨大大的的面面积积。pHpH57.557.5,有有利利于于弱弱碱碱性药物性药物小小肠
21、肠粘粘膜膜表表面面形形成成许许多多环环状状皱皱襞襞,其其表表皮皮细细胞胞的的表表面面布布满满了了绒绒毛毛突突起起,绒绒毛毛外外层层是是一一层层柱柱状状上上皮皮细细胞胞即即吸吸收收细细胞胞,每每个个上上皮皮细细胞胞顶顶端端伸伸出出大大约约17001700个个微微绒绒毛毛(细细胞胞膜膜突突起起),微微绒绒毛毛是是吸吸收收部位。部位。小肠吸收表面积巨大,约为小肠吸收表面积巨大,约为200m200m2 2。第33页,此课件共127页哦第34页,此课件共127页哦第35页,此课件共127页哦第36页,此课件共127页哦2.小肠解剖组成:由小肠解剖组成:由内至外内至外1)肌层肌层:310个细胞组成的薄层平
22、滑肌。个细胞组成的薄层平滑肌。2)固有层:)固有层:肌肌层层与与肠肠上上皮皮之之间间的的一一部部分分,与与上上皮皮表表面面一一起起形形成成绒绒毛毛结构。结构。固固有有层层包包含含:血血管管、淋淋巴巴管管以以及及神神经经纤纤维维。药药物物分分子必须渗入这一区域后才能进入循环系统。子必须渗入这一区域后才能进入循环系统。3)基层浆膜:)基层浆膜:被一层薄的被一层薄的底层膜底层膜与固有层分隔开来。与固有层分隔开来。4)吸收细胞(微绒毛)吸收细胞(微绒毛)第37页,此课件共127页哦第38页,此课件共127页哦3)吸收途径:)吸收途径:药物分子药物分子 微绒毛微绒毛 基层膜基层膜 底层膜底层膜 毛细血管
23、毛细血管固有层固有层 中央乳糜淋巴管中央乳糜淋巴管 淋巴管淋巴管(淋巴系统淋巴系统)血血流流比比淋淋巴巴液液流流动动速速度度快快5001000倍倍,故故淋淋巴巴系统吸收占一小部分。系统吸收占一小部分。对对大大分分子子、分分子子结结合合物物或或大大乳乳糜糜滴滴(直直径径0.5mm),淋巴管通路的吸收十分重要。,淋巴管通路的吸收十分重要。淋淋巴巴系系统统新新发发现现:派派伊伊尔尔氏氏结结PPs,是是与与微微粒粒吸吸收有关的淋巴小结集合体收有关的淋巴小结集合体,内有巨噬细胞内有巨噬细胞第39页,此课件共127页哦(三三)大肠大肠 pH7.58.0,新发现:未端新发现:未端pH回升至回升至6.4大肠包
24、括大肠包括盲肠、结肠、直肠盲肠、结肠、直肠三部分。三部分。主要功能:吸收水分和电解质,以及贮存和排出粪便。主要功能:吸收水分和电解质,以及贮存和排出粪便。特特征征:粗粗而而短短,粘粘膜膜上上有有皱皱纹纹而而没没有有环环状状皱皱襞襞和和绒绒毛毛。故故吸吸收面积有限。收面积有限。吸吸收收极极慢慢药药物物,在在胃胃和和小小肠肠未未被被完完全全吸吸收收而而在在大大肠肠中中可可继继续续被被吸收。吸收。结结肠肠部部位位给给药药:对对缓缓控控释释药药物物、蛋蛋白白多多肽肽类类药药(胰胰岛岛素素)与与治疗结肠疾病重要。治疗结肠疾病重要。第40页,此课件共127页哦总结:药物通过细胞膜屏障进入血液的过程:总结:
25、药物通过细胞膜屏障进入血液的过程:药物分子药物分子胃肠道粘液层胃肠道粘液层刷状缘刷状缘上皮细胞膜上皮细胞膜 细胞内液细胞内液基层膜基层膜 底层膜底层膜 固有层组织固有层组织 毛细血管外膜毛细血管外膜毛细血管细胞胞浆毛细血管细胞胞浆毛细血毛细血 管内膜管内膜血液血液第41页,此课件共127页哦第二节第二节 影响药物口服吸收的生理因素影响药物口服吸收的生理因素一、消化系统因素一、消化系统因素(一一)胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质胃胃肠肠液液的的主主要要特特性性:各各区区段段PH有有显显著著的的差差异异。而而PH对对大大部部分分药药物物(弱弱电电解解质质)的的溶溶出出(吸吸收收的前提,限速过程
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