外周神经系统药物 (4)精选PPT.ppt
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1、外周神经系统药物(4)1第1页,讲稿共116张,创作于星期日第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明2第2页,讲稿共116张,创作于星期日第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药生物碱类生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 硫酸阿托品硫酸阿托品合成合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林溴丙胺太林N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵3第3页,讲稿共116张,创作于星期日第三节第三节 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂Adrenergic Receptor Agonists肾上腺素肾
2、上腺素盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱沙丁胺醇沙丁胺醇4第4页,讲稿共116张,创作于星期日第四节第四节 组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonist组胺的代谢和作用组胺的代谢和作用组胺受体分布及其效应组胺受体分布及其效应H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展重点学习:马来酸氯苯那敏,盐酸赛庚啶重点学习:马来酸氯苯那敏,盐酸赛庚啶 5第5页,讲稿共116张,创作于星期日组胺(组胺(Histamine)存在:肥大细胞产生并贮存,乳腺、肺、肝、肌肉存在:肥大细胞产生并贮存,乳腺、肺、肝、肌肉及胃粘膜中含量较高及胃粘膜中含量较高作用:强烈的血管舒张剂,增加毛细血
3、管的通透性,作用:强烈的血管舒张剂,增加毛细血管的通透性,引起血压下降和局部水肿。引起血压下降和局部水肿。释放与过敏反应症状密切相关,组胺可刺激胃蛋白释放与过敏反应症状密切相关,组胺可刺激胃蛋白酶和胃酸的分泌,用作胃分泌功能的研究酶和胃酸的分泌,用作胃分泌功能的研究6第6页,讲稿共116张,创作于星期日组胺的生物合成及代谢 7第7页,讲稿共116张,创作于星期日组胺受体目前已知的组胺受体至少有三个亚型:H1、H2和H3受体。组胺作用于H1受体,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩,严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张,导致血管壁渗透性增加,产生水肿和痒感,参与变态反
4、应的发生。H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应,临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病,某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。8第8页,讲稿共116张,创作于星期日N-互变异构N-互变异构9第9页,讲稿共116张,创作于星期日组胺受体分布及效应表受体类受体类型型所在组织所在组织效效应应阻断药阻断药H1支气管、胃肠支气管、胃肠子宫等平滑肌子宫等平滑肌收缩收缩苯海拉明苯海拉明异丙嗪异丙嗪氯苯那敏等氯苯那敏等皮肤血管皮肤血管扩张扩张心房、房室结心房、房室结收缩力收缩力,传导减,传导减慢慢H2胃壁腺胃壁腺分泌分泌西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁血管血管扩张扩张心室、窦房结心室、窦房结收
5、缩力收缩力,心率,心率H3中枢与外周中枢与外周负反馈性调节负反馈性调节硫丙咪胺硫丙咪胺神经末梢神经末梢组胺合成与释放组胺合成与释放10第10页,讲稿共116张,创作于星期日H1受体拮抗剂的发展1933年,哌罗克生(Piperoxan)1937年,Staub合成N-苯基-N,N,N-三乙基-1,2-乙二胺构效关系乙二胺类11第11页,讲稿共116张,创作于星期日组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂按化学结构分类:按化学结构分类:1 1、乙二胺类、乙二胺类2 2、氨基醚类、氨基醚类3 3、丙胺类、丙胺类4 4、三环类、三环类5 5、哌嗪类、哌嗪类6 6、哌啶类、哌啶类12第12页,讲稿共116张,创作
6、于星期日乙二胺类芬苯扎胺一般模式结构:安体根(ArC6H5-,ArC6H5CH2-)1942,第一个13第13页,讲稿共116张,创作于星期日哌嗪类代表物有:美克力嗪,布克力嗪,西替利嗪14第14页,讲稿共116张,创作于星期日氨基醚类例如:苯海拉明(1943),甲氧拉敏,氯苯海拉明,多西拉敏,卡比沙敏15第15页,讲稿共116张,创作于星期日丙胺类菲尼拉敏,氯苯那敏,溴苯拉敏16第16页,讲稿共116张,创作于星期日三环类异丙嗪,氯普噻吨,赛庚啶,酮替芬等17第17页,讲稿共116张,创作于星期日哌啶类特非那定(敏迪)阿斯咪唑(息斯敏)18第18页,讲稿共116张,创作于星期日马来酸氯苯那敏
7、马来酸氯苯那敏Chlorphenamine MaleateN,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐吡啶丙胺顺丁烯二酸盐-(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaleate(1:1)扑尔敏。扑尔敏。19第19页,讲稿共116张,创作于星期日特点丙胺类H1受体拮抗剂1受体拮抗剂,专一性低20第20页,讲稿共116张,创作于星期日光学异构体S-(+)构型活性是R-(-)的90倍,是外消旋体的2倍。药用外消旋体。21第21页,讲稿共116张,创作于星期日体内过程吸收迅速而且完全,排泄缓慢持久代谢:N去一甲基,
8、N去二甲基,N氧化等。马来酸:氧化成酒石酸22第22页,讲稿共116张,创作于星期日理化性质:理化性质:白色结晶性粉末,无臭,味苦白色结晶性粉末,无臭,味苦mp131135,有升华性,有升华性水、乙醇和氯仿中易溶,乙醚中微溶水、乙醇和氯仿中易溶,乙醚中微溶其其1水溶液的水溶液的pH为为4.05.0。23第23页,讲稿共116张,创作于星期日鉴定反应鉴定反应Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热,即显红紫色,为酐试液在水浴上加热,即显红紫色,为叔叔胺胺类反应。类反应。Chlorphenamine Maleate在稀硫酸中,在稀硫酸中,马来酸与高锰酸钾反
9、应,马来酸与高锰酸钾反应,紫红色紫红色消失,生消失,生成二羟基丁二酸。成二羟基丁二酸。24第24页,讲稿共116张,创作于星期日药物合成:药物合成:Chlorphenamine Maleate的合成的合成:2-甲基吡啶为原料,经氯化、缩合、甲基吡啶为原料,经氯化、缩合、Sandmeyer反反应生成应生成2-对氯苄基吡啶对氯苄基吡啶与溴代乙醛缩二乙醇缩合生成与溴代乙醛缩二乙醇缩合生成p-对氯苯基对氯苯基-p-(2-吡啶基吡啶基)丙丙醛缩二乙醇醛缩二乙醇此缩醛转变为扑尔敏的过程中,缩醛和此缩醛转变为扑尔敏的过程中,缩醛和DMF先分先分别水解生成醛和二甲胺、甲酸别水解生成醛和二甲胺、甲酸再经再经Le
10、uckart反应而成,最后成盐。反应而成,最后成盐。25第25页,讲稿共116张,创作于星期日合成路线合成路线26第26页,讲稿共116张,创作于星期日适应症用于各种过敏性疾病、虫咬、药物过敏反应等不良反应:不良反应:有轻微口干、眩晕、恶心、嗜睡27第27页,讲稿共116张,创作于星期日丙胺类结构变化的成功之一,是不饱和键引丙胺类结构变化的成功之一,是不饱和键引入后形成的类似物。入后形成的类似物。吡咯他敏(吡咯他敏(pyrrobutamine)曲普利啶(曲普利啶(triprolidine)阿伐斯汀(阿伐斯汀(acrivastine)结构改造28第28页,讲稿共116张,创作于星期日引入不对称双
11、键,以反式活性为高。引入不对称双键,以反式活性为高。29第29页,讲稿共116张,创作于星期日阿伐斯汀,引入了丙烯酸后使亲水性增加,难以进入中枢阿伐斯汀,引入了丙烯酸后使亲水性增加,难以进入中枢神经系统。选择性阻断神经系统。选择性阻断H1H1受体的作用更强。受体的作用更强。30第30页,讲稿共116张,创作于星期日盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶1-甲基甲基-4-(5H-二苯并二苯并a,d环庚三烯环庚三烯-5-亚基亚基)哌啶盐哌啶盐酸盐倍半水合物酸盐倍半水合物4-(5H-Dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidinehydrochloridesesq
12、uihydrate31第31页,讲稿共116张,创作于星期日作用H1受体拮抗剂,轻、中度抗5-HT以及抗胆碱作用适应症荨麻疹,湿疹,皮肤瘙痒症以及其它过敏性疾病32第32页,讲稿共116张,创作于星期日用噻吩环代替苯环用噻吩环代替苯环得酮替芬得酮替芬(KetotifenKetotifen),治),治疗哮喘和支气管痉疗哮喘和支气管痉挛。挛。结构改造的药物结构改造的药物33第33页,讲稿共116张,创作于星期日用吡啶环代替苯环得阿扎他定(用吡啶环代替苯环得阿扎他定(AzatadineAzatadine)作用类似于赛庚啶34第34页,讲稿共116张,创作于星期日再引入再引入Cl,N侧链改为氨基甲酸乙
13、酯,成氯雷他侧链改为氨基甲酸乙酯,成氯雷他定(定(Loratadine)脱去甲酸乙酯,地氯雷他定(脱去甲酸乙酯,地氯雷他定(Desloratadine)35第35页,讲稿共116张,创作于星期日氯雷他定Loratadine 为强效选择性H1受体拮抗剂,但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用,属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是,用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构,此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基)-1-羧酸乙酯4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo5
14、,6-cyclohepta 1,2-bpyridin-11-ylidene)-1-carboxylic acid ethyl ester36第36页,讲稿共116张,创作于星期日氯雷他定Loratadine 在肝脏迅速而广泛地代谢,代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定(地氯雷他定,Desloratadine),仍具有H1受体拮抗作用,结合后经肾消除。37第37页,讲稿共116张,创作于星期日氯雷他定Loratadine 38第38页,讲稿共116张,创作于星期日盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride2-4-(4-氯苯基氯苯基)苯基甲基苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基
15、乙酸乙氧基乙酸二盐酸盐二盐酸盐2-4-(4-Chlorophenyl)phenylmethyl-1-piperazinylethoxy acetic acid dihydrochloride39第39页,讲稿共116张,创作于星期日结构特点:哌嗪类抗组胺药物作用:选择性H1受体拮抗剂,第二代抗组胺药用于变态反应性疾病,以皮肤、粘膜变态反应疗效好40第40页,讲稿共116张,创作于星期日药物合成药物合成 Cetirizine可以用可以用1-(4-氯苯基氯苯基)苯基甲基苯基甲基哌嗪为原料,与哌嗪为原料,与氯乙氧基乙腈缩合,再水解,成盐而制得。氯乙氧基乙腈缩合,再水解,成盐而制得。41第41页,讲稿
16、共116张,创作于星期日哌啶类和其它结构新型拮抗剂哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是特非那定一个上市的是特非那定(Terfenadine),由于与抗,由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病,菌药联用时可产生严重的心脏病,1998年撤消。年撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。重要的角色。敏迪敏迪(特非那定特非那定特非那定特非那定)阿斯咪唑阿斯咪唑(Astemizole,息斯敏,息斯敏)咪唑斯汀(咪唑斯汀(咪唑斯汀(咪唑斯汀(MizolastineMizolastine,皿
17、治林皿治林Mizollen)42第42页,讲稿共116张,创作于星期日在我国,“特非那定”仍然在临床上应用,而且被列为非处方药,个人很容易在零售药店购到。虽然我国至今还未见有应用“特非那定”有严重不良反应的报道,但也不能就肯定没有发生过不良反应。我国对药物不良反应的监测工作正在起步,报告制度也不完善,希望能够引起大家的注意。敏迪敏迪,为了保障用药安全,美国果断地做出了将“特非那定”从临床上撤出的决定。随后,生产该药的厂家也宣布,“特非那定”从美国市场上退出。43第43页,讲稿共116张,创作于星期日 阿斯咪唑阿斯咪唑阿斯咪唑阿斯咪唑(Astemizole(Astemizole(Astemizo
18、le(Astemizole,息斯敏,息斯敏,息斯敏,息斯敏)。息斯敏于息斯敏于息斯敏于息斯敏于19971997年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国家停用。年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国家停用。年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国家停用。年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国家停用。西安杨森对此事件的反应是修改产品说明书,缩小适用人群和西安杨森对此事件的反应是修改产品说明书,缩小适用人群和西安杨森对此事件的反应是修改产品说明书,缩小适用人群和西安杨森对此事件的反应是修改产品说明书,缩小适用人群和使用范围。使用范围。使用范围。使用范围。44第44页,讲稿共116张,创作于星期日咪唑斯汀(咪唑斯
19、汀(MizolastineMizolastine)2-1-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4-(3H)-酮45第45页,讲稿共116张,创作于星期日19981998年上市,国年上市,国内名皿治林内名皿治林(MizollenMizollen)。)。目前尚未表现出目前尚未表现出心脏毒性。心脏毒性。46第46页,讲稿共116张,创作于星期日结构特点三个含氮杂环、一个芳香环以碳-氮键连接起来看作两个胍基掺入杂环中氮原子处于芳香环上或者与芳香环共轭,碱性很弱。47第47页,讲稿共116张,创作于星期日作用第二代H1受体拮抗剂高度特异性和选择性起效快,强效、长效有
20、效抑制其它炎症介质的释放对花生四烯酸诱导的水肿强抗炎作用48第48页,讲稿共116张,创作于星期日体内过程口服:生物利用度90。1.5h后血浆浓度高峰代谢:肝脏内葡萄糖醛酸化。49第49页,讲稿共116张,创作于星期日合成50第50页,讲稿共116张,创作于星期日3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并c,f-咪唑并1,5-a氮杂卓盐酸盐(依匹斯汀)依匹斯汀 Epinastine51第51页,讲稿共116张,创作于星期日构效关系经典H1受体拮抗剂的构效关系结构通式:Ar1苯基,Ar2可以为苯基,苯甲基,吡啶基,噻份甲基等,可以有卤素或者甲基取代。52第52页,讲稿共116张,创作于星期日距离要
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