2019ESMO转移性胃癌临床实践指南解读 泛亚洲人群适用.pdf
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1、肿瘤综合治疗电子杂志2 0 1 9 年第5 卷第2 期D O I :1 0 1 2 1 5 1 J M C M 2 0 1 9 0 2 1 3指南解读9 72 019E S M O 转移性胃癌临床实践指南解读:泛亚洲人群适用刘芹,刘宝瑞( 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心南京大学临床肿瘤研究所,南京2 1 0 0 0 8 )【摘要】2 0 1 8 年,欧洲肿瘤内科学会( E u m p e a ns o c i e t yf o rM e d i c a l0 n c o l o g y ,E s M 0 ) 和日本、中国、韩国等亚洲各国胃癌治疗领域的专家以科学证据为基础,在胃癌诊疗方面达成
2、共识,修订了2 0 1 6 年发布的E s M O 胃癌诊断、治疗和随访的临床实践指南,以更适应对亚洲胃癌的管理和治疗。2 0 1 9 年E s M 0 转移性胃癌指南最大的更新是免疫治疗部分:在生物标志物方面,可考虑进行微卫星不稳定和错配修复基因、程序性死亡蛋白配体1 、肿瘤突变负荷以及E B 病毒的检测;在药物治疗方面,更新了免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗在晚期胃癌治疗中的应用。该指南的更新体现了胃癌进入免疫治疗时代。【关键词】转移性胃癌;亚洲;共识;E S M 0 指南I n t e r p r e t a t i o no f2 0 1 9E S M oC I i n i
3、c a IP r a c t i c eG u i d e I i n e sf o rm e t a s t a t i cg a s t r i cc a n c e r :a p p I i c a b I et oP a n - A s i a np o p u I a t i o nL I UQ i n ,L I UB a o m i ( t h eC o m p r e h e n s i v eC a n c e rC e n 订eo fD m mT b w e rH o s p i t a l ,M e d i c a lS c h o o lo f N a n j i n g
4、u n i v e r s i t y & C l i n i c a lC a I l c e r1 1 1 s t i t u t eo f N 删i n gU n i V e r s 吼N a n j i n g2 1 0 0 0 8 ,c h i n a )C o r r e s p o n d i n ga u t h o r :L I UB a o - m i ,E m a i l :b a o m i l i u n j u e d u c n【A b s t 心c t 】I n2 0 1 8 ,t h eE u r o p e a I lS o c i e t yf o
5、 rM e d i c a lO n c 0 1 0 9 y ( E S M 0 ) a n dt h eo n c 0 1 0 9 i s t sf 硒mA s i a nc o u n t r i e si n c l u d i n gJ 印a f l ,C h i n a ,K - o r e ar e a c h e dc o n s e n s u s ,b a s e do ns c i e m i f i ce v i d e n c e s ,o nt h ed i a 弘o s i s ,仃e a t m e n ta n df o l l o w - u po fg a
6、s t r i cc a I l c e r ( G C ) a I l dr e v i s e dt h e2 0 1 6v e r s i o n T h em a i nc h a n g ei n2 0 1 9E S M Om e t a s t a t i cg a s t r i cc a n c e rg u i d e l i n e si st h eu p d a t e so fi m 枷n o t h e r 印y M i c r o s a t e l l i t ei n s t a b i l i t y ( M S I ) m i s m a t c hr 印
7、a i rd e f e c t ( d M M R ) ,p r o g m m m e dd e a t h1 i g a n d1 ( P D - L 1 ) ,t 岫o rm u t a t i o nb u r d e n ( T M B )a n dE p s t e i nB a f rv i r u s ( E B V ) s t a t u sm a yb ec 蚰s i d e r e da sb i o m a r k e r s T 1 1 eg u i d e l i n ea l s os 眦】m a n z e st h ea p p l i c a t i o
8、no fc h e c k p o i l l ti n h i b i t o r sN i v o l u m a ba n dP e m b r o l i z u m a bi na d v a n c e dg a s 仃i cc a n c e tT h e s eu p d a t e ss u g g e s tt h a tt h ea g eo fi m m u n o t h e r a p yo fg a s t r i cc a n c e rh a sc o m e 【K e yw o r d s 】M e t a s t a t i cg a s t r i cc
9、 a n c e r ;A s i a ;C o n s e n s u s ;E S M 0g u i d e l i n e s胃癌在全球癌症相关死亡原因中位于第3 位,在亚洲、拉丁美洲及某些西欧国家的发病率和死亡率尤其高【1 2 】。胃癌是亚洲尤其是东亚高发病种。根据解剖部位不同,胃癌分为贲门癌和非贲门癌,胃癌的发生发展受多种因素影响,幽门螺杆菌慢性感染与9 0 远端胃癌的发病相关;新鲜蔬菜水果摄入不足、不良饮食结构和烹饪方式也是致病因素【3 巧】。2 0 世纪中期以来,北美、欧洲以及亚洲某些国家胃癌尤其是非贲门型胃癌的发病率和死亡率不断下降,可能与环境改善、幽门螺杆菌感染率下降、饮食习
10、惯调整、戒烟等有关【6 】。而贲门型胃癌和胃食管交界性癌的发病率不断上升,与胃食管反流性疾病、肥胖等因素相关口】。尽管每个国家胃癌的发病机理、临床特征不尽相同,建立胃癌病人临床诊断、治疗和随访管理共识仍有价值。2 0 1 8 年,欧洲肿瘤内科学会( E u r o p e a nS o c i e t yf o rM e d i c a lO n c o l o g y ,E S M O )和亚洲各国肿瘤学会的专家召开指南专题会议,对2 0 1 6E S M O 胃癌指南进行了更新和修订,使指南更适用于亚洲转移性胃癌患者。表l 为E S M 0 指南的推荐分级和证据类别。12 019E S M
11、 O 亚洲转移性胃癌指南推荐总结1 1 推荐1 :生物标志物基金项目:国家重点研发计划专项经费资助( 2 0 1 7 Y F C l 3 0 8 9 0 0 ) ;江苏省医学青年人才( Q N R c 2 0 1 6 0 4 5 )通讯作者:刘宝瑞E m a i l b a o m i l i u n j u e d u c n万方数据9 8指南解读表lE S M o 指南的推荐分级和证据类别投票等级完全同意有所保留地同意同意,但有大的保留有所保留地拒绝完全拒绝证据等级I至少一个设计良好( 偏倚可能性小) 的大型临床试验或涉及多个同质性高质量随机临床试验的荟萃分析小型随机临床试验、可能具有偏倚
12、的大型临床试验( 试验设计较差) 、该类试验的荟萃分析或基于有明确异质性随机r 临床试验的荟萃分析前瞻性队列研究回顾性队列研究或病例对照研究V未设对照的研究、病例报告或专家意见推荐分级A 有力证据证明有效且伴临床获益,强烈推荐B 有力或中等证据有效,但临床获益有限,一般推荐c无充分证据证明有效或临床获益不大于风险或缺点( 不良事件、费用等) ,选择性推荐D中等强度证据证实无效或存在不良预后,一般不推荐E有力证据证实无效或存不良预后,从不推荐( 1 ) 所有确诊的转移性胃或胃食管交界处腺癌者都要通过免疫组化和荧光原位杂交评估人类表皮生长因子受体2 ( h u m a ne p i d e r I
13、 I l a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r 够p e2 ,H E R 2 ) 表达状态以决定是否使用含曲妥珠单抗的方案( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级I ,推荐等级A ) 。腿R 2 阳性晚期胃癌患者可以从曲妥珠单抗治疗中获益。T o G A 试验检测了3 6 6 5 例进展期胃癌和胃食管交界性腺癌患者,H E I 匕阳性率为2 2 1 ,H E R 2过表达的晚期胃癌患者曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗有明显的生存获益( 总生存期1 6 0 个月:1 1 8 个月,舰= 0 6 5 ,9 5 a :0 5 l 0 8 0 ) ,因此对于H
14、 E R 2免疫组化( 2 + ) 且F I S H 扩增阳性或者免疫组化( 3 + ) 者推荐采取曲妥珠单抗联合化疗隅】。日本I I 期非随机对照试验H E I m I S 1 研究再次证实了曲妥珠单抗联合替吉奥( S 一1 ) 及顺铂方案在H E R 2 阳性胃癌患者中的疗效和安全性【9 】。( 2 ) 建议在怀疑有U D P 葡萄糖醛酸基转移酶1家族多肽A1 ( g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s elf a m i l yp o l y p e p t i d eA 1 ,u G T l A l ) 缺陷的患者或计划每次伊立替康给药剂
15、量大于1 8 0m m 2 的患者中进行U G T l A l基因分型检测( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级I I I ,推荐等级C ) ( 注:根据每个国家U G T l A l 基因多态性的发生率,可以在伊立替康给药剂量低于1 8 0m g m 2胂瘤综合治疗电子杂志2 0 1 9 年第5 卷第2 期时就进行U G T l A l 基因分型检测) 。伊立替康的毒性主要由其活性代谢产物S N 一3 8引起,U G T l A l 是S N 3 8 代谢过程的关键酶,可将S N 一3 8 催化转变为无活性的S N 一3 8 G ,而后通过尿液和胆汁排出 10 1 。U G T l A
16、l 基因多态性可预测伊立替康的不良反应,U G T l A l 木2 8 和u G T l A l 木6 是发生伊立替康延迟性腹泻和中性粒细胞减少的高危因素。亚裔人群U G T l A l 4 2 8 发生率低于高加索人,而u G T l A l + 6 变异率高于高加索人1 1 0 1 。日本某些研究显示,u G T l A l 凇6或U G T l A l 木2 8 纯合子会导致严重的中性粒细胞减少,但是对腹泻发生率影响不大1 甜。一项荟萃分析也提示U G T l A l + 6 产6 与亚裔人群严重粒细胞减少相关1 3 。强烈推荐基因背景为U G T l A l 奉6 或U G T l
17、A l + 2 8纯合子或杂合体的患者减少伊立替康用量。对于纯合子患者,伊立替康最大耐受剂量为1 5 0m m 2 2 1 3 1 。此外,专家也推荐对于使用免疫检查点抑制剂的患者检测微卫星不稳定和错配修复基因来预测疗划1 4 】。尽管程序性死亡蛋白配体l ( p r o g r a m m e dd e a 吐1 1 i g a n dl ,P D L 1 ) 、肿瘤突变负荷( t L l I l l o rm u 协廿o n b u I d e n ,n ,略) 和E B 病毒( E p 蚓n B a I rV i I u s ,E B V )为未来免疫检查点抑制剂的潜在生物标志物5 8
18、1 ,但目前不常规推荐对转移性胃癌病人进行P D L 1 、T M B 及E B V 的检澳0 。1 2 推荐2 :遗传性肿瘤若怀疑家族性癌症综合征,如遗传性弥漫性胃癌( h e r e d i t a 珂d i f r u s eg a s t r i cc a n c e r ,H D G C ) ,理论上,国际临床指南建议转诊至遗传学专家进行评估( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级V ,推荐等级B ) 。H D G C 占全世界胃癌发生率的1 3 【1 9 】,但是亚洲的数据还不清楚。在日本,H D G C 家族常有c D H l 基因突变或者c D H l 基因的大缺失【2 0
19、2 l 】。1 3 推荐3 :诊断和病理学应由经验丰富的病理医生参照世界卫生组织标准对胃镜或手术活检组织进行病理诊断( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级,推荐等级C ) 。1 4 推荐4 :一线治疗( 1 ) 推荐铂氟尿嘧啶联合疗法用于晚期胃癌患者( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级I ,推荐等级A ) 。临床试验结果显示,一线使用多西紫杉醇万方数据肿瘤综合治疗电子杂志2 0 1 9 年第5 卷第2 期或紫杉醇联合氟尿嘧啶的双药联合方案与铂类氟尿嘧啶双药方案疗效类似2 2 ,2 3 1 。铂氟尿嘧啶紫杉烷的三药联合方案可作为晚期胃癌患者的一种选择( 投票等级A = 8 3 、B =
20、1 7 ,证据等级I ,推荐等级A ) ,但是三药联合方案往往会引起明显毒性反应,需要慎重选择。( 2 ) 对于局部晚期和( 或) 转移性( 期) 疾病不可手术的患者,应考虑进行全身治疗( 化疗) ,与最佳支持治疗相比,化疗能改善患者的生存时间和生活质量【2 4 1 ( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级I ,推荐等级A ) 。但是,制定化疗方案时必须始终将患者合并症、器官功能及体力状况考虑在内( 证据等级I I ,推荐等级B ) 。铂氟尿嘧啶双药联合方案在提高患者客观反应率和生存期方面优于氟尿嘧啶单药,但对于无法耐受联合化疗的患者仍考虑氟尿嘧啶单药【2 5 1 。( 3 ) 卡培他滨或S
21、 1 可作为双药联合方案中输注氟尿嘧啶的替代方案2 6 2 7 1 ( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级I ,推荐等级A ) 。1 5 推荐5 :老年患者的治疗单药氟尿嘧啶治疗推荐用于虚弱的老年患者( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级I I I ,推荐等级B ) 。推荐氟尿嘧啶铂联合方案用于老年患者( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级I I I ,推荐等级B ) 。F L o T 方案可能会延长无进展生存期,但也会增加毒性,老年患者不推荐使用。1 6 推荐6 :二线及以上治疗( 1 ) 对于体力状况评分( p e r f o m a n c es t a t u s ,P s
22、 )0 1 分的患者,推荐使用紫杉烷( 多西他赛、紫杉醇) 或伊立替康,或雷莫芦单抗单药,或雷莫芦单抗与紫杉醇联合进行二线化疗( 投票等级A =1 0 0 ,证据等级I ,推荐等级A ) 。R A I N B 0 w试验显示,对于美国东部肿瘤协作组( E a s t e mC o o p e r a t i v eO n c 0 1 0 9 yG r o u p ,E C O G ) 评分为0 或1 分的患者,雷莫芦单抗与紫杉醇双药联合更有优势部2 叭。此外,白蛋白紫杉醇联合雷莫芦单抗在I I期试验中也有一定的前景p 0 1 。( 2 ) 对于在进展前停止化疗且在3 个月内无进展的患者,若不良
23、反应可耐受,可考虑重新使用相同的药物组合( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级,指南解读9 9推荐等级C ) 。( 3 ) 纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗或T A S 1 0 2( 嘶f l u r i d i n e T i p i r a c i l ) 可作为晚期胃癌三线及以上的治疗选择。伊立替康或紫杉烷( 若早期方案中未使用) 1 也可作为三线或以上治疗的选择( 投票等级A = 1 0 0 ,证据等级V ,推荐等级C ) 。在中国也可考虑三线及以上使用阿帕替尼( 投票等级A =1 0 0 ,证据等级I ,推荐等级A ) 。美国、日本、韩国均己批准纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗单药用于胃癌的
24、三线治疗,主要证据来源于A T T R A C T I O N 2和K E Y N o T E 0 5 9 这两个前瞻性研究结剁3 1 32 1 。在日本、韩国及中国台湾进行的A T T R A C T l 0 N 一2 试验显示,纳武利尤单抗能提高三线不可切除晚期或复发胃胃一食管结合部腺癌的总生存,降低患者死亡风险【3 1 1 。基于此,2 0 1 7 年9 月日本批准纳武利尤单抗用于复发或转移性胃胃一食管结合部腺癌的三线治疗。K E Y N O T E 一0 5 9 ( N C T 0 2 3 3 5 4 1 1 ) 研究显示,帕博丽珠单抗能给之前接受过至少二线化疗、P D L 1阳性(
25、C P S 1 ) 的晚期胃癌患者带来生存获益【3 扒。2 0 1 7 年9 月,美国批准帕博丽珠单抗用于P D L 1 阳性的晚期胃癌三线治疗。K E Y N O T E 0 6 1 ( N C T 0 2 3 7 0 4 9 8 )研究显示用于P D L 1 阳性联合阳性评分( c o m b i n e dp o s i t i v es c o r e ,C P S ) 1 ,C P S 定义为样本中P D L 1 阳性的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞总数相对于肿瘤细胞总数的比例1 晚期胃癌或胃食管交界癌二线治疗时,与紫杉醇化疗相比,帕博丽珠单抗没有显著改善P D L 1 阳性胃癌患者的
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