《肝的生物化学 课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《肝的生物化学 课件.ppt(33页珍藏版)》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。
1、肝的生物化学肝的生物化学 第1页,此课件共33页哦(Characters of Liver in Material Metabolism)第一节 肝的物质代谢特点 一、一、肝可维持血糖浓度恒定,保障全身各组织,尤其肝可维持血糖浓度恒定,保障全身各组织,尤其是大脑和红细胞的能量供应。是大脑和红细胞的能量供应。二、二、肝是酮体生成的器官,但不能利用酮体。肝是酮体生成的器官,但不能利用酮体。四、四、四、四、肝是肝是Vit A、Vit E、Vit K和和Vit B12的主要储存场的主要储存场所;是所;是1,25-(OH)2-D3生成的重要场所。生成的重要场所。五、五、五、五、肝是肝是激素的灭活激素的灭
2、活的重要场所。的重要场所。三、三、三、三、肝是合成尿素的主要场所;是合成的大部分血浆蛋白肝是合成尿素的主要场所;是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。质的重要场所。第2页,此课件共33页哦第二节 肝的生物转化作用(Biotransformation Function of Liver)一、生物转化一、生物转化(biotransformation)(一一)什么是生物转化什么是生物转化内源性:如激素、胺类等内源性:如激素、胺类等外源性:如药物、毒物等外源性:如药物、毒物等非营养物质非营养物质 非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应,使其毒性降低、极性或活性改变
3、,易于排出应,使其毒性降低、极性或活性改变,易于排出体外的这一过程称为生物转化作用体外的这一过程称为生物转化作用。(二二)生物转化对象生物转化对象 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用第3页,此课件共33页哦二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型第一相反应:第一相反应:氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应:第二相反应:结合反应结合反应主要类型主要类型(一一)第一相反应第一相反应1.1.氧化反应氧化反应氧化反应氧化反应(1)加单氧酶系加单氧酶系加单氧酶系加单氧酶系 最重要的是微粒体内依赖最重要的是微粒体内依赖P450的加的加单氧酶,由单氧酶,由Cyt P4
4、50、NADPH、NADPH-CytP450还原还原酶组成酶组成。能直接激活氧分子,其中一个氧原子加入能直接激活氧分子,其中一个氧原子加入底物分子中,另一氧原子被还原为水,故又称为底物分子中,另一氧原子被还原为水,故又称为混混合功能氧化酶。合功能氧化酶。产物为羟化物或环氧化物。产物为羟化物或环氧化物。R RHH+OO2 2+NADPH+H+R ROHOH+NADP+NADP+H+H2 2O催化的主要反应:催化的主要反应:催化的主要反应:催化的主要反应:第4页,此课件共33页哦R RH HPP450450 FeFe3+3+OO2 2_ _H H+NADP+NADPH HNADPNADP+FADF
5、AD2(Fe2(Fe2 2S S2 2)2+2+2(Fe2(Fe2 2S S2 2)3+3+FAD2HFAD2H2e2e-R-R-OOH HH H2 2OO2H2H+P P450450 FeFe3+3+R RH HR RH HPP450450 FeFe3+3+R RH HPP450450 FeFe2+2+OO2 2R RH HPP450450 FeFe2+2+OO2 2R RH HPP450450 FeFe2+2+OO2 2加单氧酶反应加单氧酶反应第5页,此课件共33页哦(2)单胺氧化酶系单胺氧化酶系(monoamine oxidase,MAO)存在于线粒体内,可催化胺类生成相应的醛类。存在于
6、线粒体内,可催化胺类生成相应的醛类。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脱氢酶系脱氢酶系 醇脱氢酶醇脱氢酶(ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛;醛脱氢醛脱氢酶酶(ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸,酸,分别分别存在于胞液和线存在于胞液和线粒体中粒体中。催化的主要反应:催化的主要反应:催化的主要反应:催化的主要反应:CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醇乙醇乙醇乙醛乙醛乙醛乙醛乙酸乙酸乙酸乙酸第6页,此课件共33页哦2.还原反应还原反应3.水解反应水解反应硝基还原酶类硝基还原酶类偶氮还原
7、酶类偶氮还原酶类硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胲苯胺苯胺OCOCH3COOH水解酯酶水解酯酶OHCOOH+CH3 COOH乙酰水杨酸乙酰水杨酸水杨酸水杨酸乙酸乙酸第7页,此课件共33页哦1.1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应 (1)(1)葡萄糖醛酸基的直接供体是葡萄糖醛酸基的直接供体是葡萄糖醛酸基的直接供体是葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPG
8、A)(UDPGA)。(二二)第二相反应第二相反应(2)反应由反应由葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)催化。催化。第8页,此课件共33页哦2.2.硫酸结合反应硫酸结合反应硫酸结合反应硫酸结合反应(1)硫酸供体是硫酸供体是硫酸供体是硫酸供体是3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷磷酸腺苷磷酸腺苷5-5-磷酸硫酸磷酸硫酸磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)(PAPS)(2)反应由反应由硫酸转移酶硫酸转移酶 催化。催化。雌酮雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3.3.酰基化反应酰基化反应酰基化反应酰基化反应异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶ANOCNHNH2N
9、OCNHNHCOCH3CH3COCoAHSCoA+第9页,此课件共33页哦4.4.谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG6.6.甲基化反应甲基化反应甲基化反应甲基化反应5.甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸甲基的供体:甲基的供体:甲基的供体:甲基的供体:S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸NCONH2+甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶S-S-腺苷同
10、型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影响生物转化作用的因素三、影响生物转化作用的因素 年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。第10页,此课件共33页哦第三节 胆汁酸代谢(Metabolism of Bile Acids)胆胆汁汁酸酸(bile acids)是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称,以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在,即即胆胆汁汁酸盐,简称胆盐酸盐,简称胆盐(bile salts)。一、胆汁酸的分类一、胆汁酸的分类游离胆汁酸游离胆汁酸(
11、free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)(一一)按结构分按结构分 第11页,此课件共33页哦1.游离胆汁酸游离胆汁酸例:胆酸例:胆酸HCOOHOHOHOH312724例:鹅脱氧胆酸例:鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724第12页,此课件共33页哦2.结合胆汁酸结合胆汁酸例:牛磺胆酸例:牛磺胆酸HCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例:甘氨胆酸例:甘氨胆酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724第13页,此课件共33页哦(二二)按来源分按来源分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级
12、胆汁酸(secondary bile acid)1.初级胆汁酸初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸,包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。胆汁酸,包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。2.次级胆汁酸次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基羟基脱氧后生成的胆汁酸,包括脱氧胆酸及石胆酸。脱氧后生成的胆汁酸,包括脱氧胆酸及石胆酸。第14页,此课件共33页哦胆酸胆酸HCOOHOHOHOH312724初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7-羟基脱氧羟基脱氧脱氧胆酸脱氧胆酸HCOOHOHOH312724第15页,此课件
13、共33页哦鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7-羟基脱氧羟基脱氧石胆酸石胆酸HCOOHOH312724第16页,此课件共33页哦二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢(一一)初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成1.部位部位 肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中2.原料原料 胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。限速酶:胆固醇限速酶:胆固醇7 7-羟化酶羟化酶 胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7-羟化酶羟化
14、酶3.过程过程 第17页,此课件共33页哦(二二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环1.部位部位 小肠下段和大肠小肠下段和大肠2.过程过程 初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠道细菌肠道细菌 水解脱羟水解脱羟3.胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后,通过重吸收经门静脉胆汁酸随胆汁排入肠腔后,通过重吸收经门静脉又回到肝,在肝内转变为结合型胆汁酸,经胆道再次又回到肝,在肝内转变为结合型胆汁酸,经胆道再次排入肠腔的过程。排入肠腔的过程。4.胆汁酸肠肝循环的意义胆汁酸肠肝循环的意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需将有限的胆汁酸反复利用以满足人
15、体对胆汁酸的需要。要。第18页,此课件共33页哦胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸(合成(合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d)胆汁酸肠肝循胆汁酸肠肝循环的过程环的过程第19页,此课件共33页哦三、胆汁酸的功能三、胆汁酸的功能(一一)促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收 立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面。亲水与疏水两个侧面。(二二)抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101,比值小于,比值小于10时可导致结石形成。时可导致结石形成。疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型131
16、498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3第20页,此课件共33页哦第四节 血红素代谢(Metabolism of heme)血红素血红素(heme)(heme)是一种铁卟啉化合物,它是血红是一种铁卟啉化合物,它是血红是一种铁卟啉化合物,它是血红是一种铁卟啉化合物,它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。一、血红素的生物合成一、血红素的生物合成 合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶合成血红素的基
17、本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A A和和FeFe2+2+,合成的起始和终止阶段均在线粒体,而中,合成的起始和终止阶段均在线粒体,而中间阶段在胞液中进行。间阶段在胞液中进行。(一一)合成原料及部位合成原料及部位 第21页,此课件共33页哦(二二)合成过程合成过程可分为四个阶段可分为四个阶段可分为四个阶段可分为四个阶段1.-1.-氨基氨基氨基氨基-酮戊酸的生成在线粒体内,琥珀酰辅酶酮戊酸的生成在线粒体内,琥珀酰辅酶酮戊酸的生成在线粒体内,琥珀酰辅酶酮戊酸的生成在线粒体内,琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成与甘氨酸缩合生成与甘氨酸
18、缩合生成与甘氨酸缩合生成-氨基氨基氨基氨基-酮戊酸酮戊酸酮戊酸酮戊酸(-amino levulinic acid,ALA)ALA)。+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH合酶合酶合酶合酶COOHCH2CH2CO SCoA ALAALA合酶合酶合酶合酶是血红素合成的限速酶,受血红素反是血红素合成的限速酶,受血红素反是血红素合成的限速酶,受血红素反是血红素合成的限速酶,受血红素反馈调节。馈调节。馈调节。馈调节。琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A A甘氨酸甘氨酸甘氨酸甘氨酸ALAALA第22页,此课件共33页哦 ALA ALA生成后从线粒体进入胞液,
19、在生成后从线粒体进入胞液,在生成后从线粒体进入胞液,在生成后从线粒体进入胞液,在ALA脱水酶脱水酶脱水酶脱水酶(又又又又称胆色素原合酶称胆色素原合酶称胆色素原合酶称胆色素原合酶)的催化下,的催化下,的催化下,的催化下,2 2分子分子分子分子ALA脱水缩合生成脱水缩合生成1分子胆色素原(分子胆色素原(分子胆色素原(分子胆色素原(PBGPBG)。)。)。)。2 2胆色素原的生成胆色素原的生成胆色素原的生成胆色素原的生成 2 H2ONH2NOOHOOHHALAALA脱水酶脱水酶脱水酶脱水酶COOHNH2COCH2CH2C H2COOHCOCH2CHCH2HNHHALAALAALAALAPBGPBG第
20、23页,此课件共33页哦 在胞液中在胞液中4分子胆色素原经尿卟啉原分子胆色素原经尿卟啉原同合酶同合酶(又称又称胆色素原脱氨酶胆色素原脱氨酶)催化下脱氨生成线状四吡咯,后者在尿催化下脱氨生成线状四吡咯,后者在尿卟啉原卟啉原同合酶催化下,环化生成尿卟啉原同合酶催化下,环化生成尿卟啉原(UPG)。UPG经经UPG脱羧酶催化,最终生成粪卟啉原脱羧酶催化,最终生成粪卟啉原。3.尿卟啉原尿卟啉原与粪卟啉原与粪卟啉原的生成的生成 粪卟啉原粪卟啉原扩散进入线粒体,经粪卟啉原扩散进入线粒体,经粪卟啉原氧化脱氧化脱羧酶和原卟啉原羧酶和原卟啉原氧化酶催化生成原卟啉氧化酶催化生成原卟啉,后者在,后者在亚铁螯合酶催化下
21、,与亚铁螯合酶催化下,与Fe2+螯合生成血红素。螯合生成血红素。血红素生成后从线粒体转运到胞液,在骨髓的有核血红素生成后从线粒体转运到胞液,在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中,与珠蛋白结合成为血红蛋白。红细胞及网状红细胞中,与珠蛋白结合成为血红蛋白。4.血红素的生成血红素的生成 第24页,此课件共33页哦A:-CH2COOH P:-CH2CH2COOH M:-CH3 V:-CH=CH2血红素生物合成过程血红素生物合成过程 第25页,此课件共33页哦1.ALA合酶合酶 是血红素合成的限速酶,血红素生成过是血红素合成的限速酶,血红素生成过多时,可氧化生成高铁血红素强烈抑制多时,可氧化生成高铁血红素强
22、烈抑制ALA合酶。合酶。此外,铅可抑制此外,铅可抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶,导致血红脱水酶和亚铁螯合酶,导致血红素合成的抑制。素合成的抑制。(三三)血红素生物合成的调节血红素生物合成的调节2.促红细胞生成素促红细胞生成素(EPO)缺氧可诱导缺氧可诱导EPO基基因的表达产生因的表达产生EPO,促进血红素和,促进血红素和Hb的合成。的合成。3.性激素性激素 性激素是血红素合成的促进剂,能诱性激素是血红素合成的促进剂,能诱导导ALA合酶,从而促进血红素的合成。合酶,从而促进血红素的合成。4杀虫剂、致癌物及药物杀虫剂、致癌物及药物 均可诱导肝均可诱导肝ALA合酶的合合酶的合成。成。第26页,此课件共
23、33页哦二、血红素的分解代谢二、血红素的分解代谢 血红素在体内分解代谢的主要产物是血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素胆色素(bile pigment)。它包括。它包括胆绿素胆绿素(biliverdin)、胆红素胆红素(bilirubin)、胆素原胆素原(bilinogen)和和胆素胆素(bilin)等。等。除胆素原外,其余均具有颜色,正常时主要随胆除胆素原外,其余均具有颜色,正常时主要随胆汁而排出体外。汁而排出体外。胆红素是胆汁中的主要颜色,呈橙黄色,具有毒胆红素是胆汁中的主要颜色,呈橙黄色,具有毒性,可引起脑组织不可逆的损害。性,可引起脑组织不可逆的损害。(一一)胆红素的生成胆红素的生成
24、1.生成生成部位在肝、脾、骨髓单核部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。的微粒体与胞液中。第27页,此课件共33页哦 2.胆红素胆红素来源于来源于体内的铁卟啉化合体内的铁卟啉化合物物Hb、肌红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧细胞色素、过氧化氢酶及过氧化化氢酶及过氧化物酶。物酶。3.正常人每天约正常人每天约生成生成250350mg胆胆红素,约红素,约80来自来自衰老红细胞中衰老红细胞中Hb的的分解。分解。第28页,此课件共33页哦(二二)胆红素的胆红素的运输运输4.未结合胆红素未结合胆红素在血浆中的溶解度较高,不能自由在血浆中的溶解度较高,不能自由通过生物膜产生毒性作用
25、。通过生物膜产生毒性作用。2.磺胺药,水杨酸,胆汁酸等可竞争性结合,抑制磺胺药,水杨酸,胆汁酸等可竞争性结合,抑制胆胆红素红素-清蛋白复合体生成清蛋白复合体生成。1.胆红素形成后可进入血液,主要以胆红素胆红素形成后可进入血液,主要以胆红素-清蛋清蛋白复合体的形式进行运输。白复合体的形式进行运输。3.与清蛋白结合的与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等破坏胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后,才能与重氮试剂反应,故称间接胆红素或氢键后,才能与重氮试剂反应,故称间接胆红素或未结合胆红素未结合胆红素。第29页,此课件共33页哦(三三)胆红素在肝中转化胆红素在肝中转化 1.1.摄取与转运摄取与转运摄取与
26、转运摄取与转运 肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当未结合胆未结合胆红素红素随血液运输到肝时,胆红素与清蛋白分离,被肝随血液运输到肝时,胆红素与清蛋白分离,被肝细胞摄入,在胞浆与配体细胞摄入,在胞浆与配体Y蛋白或蛋白或Z蛋白结合,转运蛋白结合,转运至内质网。至内质网。2.2.转化转化转化转化 在内质网的胆红素在内质网的胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶移酶(UGT)催化下,生成葡糖醛酸胆红素)催化下,生成葡糖醛酸胆红素(单酯或二单酯或二酯酯),能与重氮试剂直接反应,故称直接胆红素能与重氮试剂直接反应,故称直接胆红素或或结合结合胆红素。胆红素。第3
27、0页,此课件共33页哦葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成第31页,此课件共33页哦(四四)结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环 结合胆红素结合胆红素结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠道细菌肠道细菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化1.1.在肠道的变化在肠道的变化胆素原:中胆素原,粪胆素原,胆素原:中胆素原,粪胆素原,d-尿胆素原尿胆素原胆胆 素:素:i-尿胆素,粪胆素,尿胆素,粪胆素,d-尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素2.2.胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收,经门静脉肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收,经门静脉肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收,经门静脉肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收,经门静脉入肝,其中大部分再随胆汁排入肠道,形成胆素原的入肝,其中大部分再随胆汁排入肠道,形成胆素原的入肝,其中大部分再随胆汁排入肠道,形成胆素原的入肝,其中大部分再随胆汁排入肠道,形成胆素原的肠肠肠肠肝循环肝循环肝循环肝循环。第32页,此课件共33页哦胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程第33页,此课件共33页哦
限制150内