第十章速激肽(tachykinin).ppt
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1、第十章 速激肽(tachykinin ),一 结构和分类 速激肽家族成员包括:P物质(substance P, SP)、神经激肽A (neurokinin A, NKA)、神经激肽B(neurokinin B, NKB)、神经肽K(neuropeptide K, NPK)、NPgamma(neuropeptide )、泡蛙肽(physalaemin)、章鱼涎肽(eledoisin)和凯辛宁(kassinin)。,速激肽的结构特征为C端为F X G L M * 的顺序,X代表可变换氨基酸, * 代表酰胺末端。,二 生物合成,速激肽的前体称为前速激肽原 (pre-protachykinin, PP
2、T)。速激肽基因分为PPTA基因和PPTB基因。PPTA基因编码SP、NKA、NPK和NPgamma, 而PPTB基因则编码NKB。,速激肽基因的表达和速激肽的生物合成受多种因素的调节。神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)能促进速激肽的合成。脑内DA、5HT、ACh和兴奋性氨基酸均可刺激速激肽的生物合成。,三 代谢,储存:单独储存在囊泡,或与经典神经递质、神经肽共存于囊泡中。释放:速激肽呈钙依赖性释放。乙酰胆碱和去甲肾上腺素能引起SP释放,阿片类物质和肾上腺素能2受体激动剂、神经肽Y都能抑制SP的释放。失活:酶解失活是速激肽的主要失活方式。中枢神经系统:内肽酶EP-24.11
3、外周组织:血管紧张素转化酶(ACE),四 分布,速激肽广泛分布于CNS和外周组织中。在CNS内分布于纹状体、黑质、大脑皮质、下丘脑和脊髓背角等部位。在外周神经主要存在于C类纤维。在胃肠道和唾液腺等组织中均有分布。在初级细传入纤维神经元,可以按其含SP与其它肽类的不同组合而分成不同类型。如 SP, CGRP, CCK, Dyn; SP, CGRP, CCK; SP, CGRP, Dyn; SP, CGRP; SP, SS。,五 受体,1、分型:速激肽受体分3型,即NK1,NK2,NK3。NK1对SP亲和力较高,NK2对NKA、NPK和NPgamma亲和力较高, NK3则对NKB亲和力较高。,2、
4、速激肽的受体选择性SP NK1 NK2 NK3 NKA,NPK,Npgamma NK2 NKB NK3,3、速激肽的信号转导速激肽受体与G蛋白偶联,激活磷脂酶C(PLC),生成IP3使胞内钙库释放Ca2+ ,增加细胞内Ca2+浓度。Ca2+作为第二信使促使Cl通道开放,增大Cl电导,引起振荡性内向电流。,五 生理功能,1、痛觉调制作用SP是初级传入末梢释放的神经递质,在中枢端释放后产生对脊髓背角神经元的兴奋效应。外周伤害性刺激,如电刺激、高K等可以引起脊髓背角SP释放增加。鞘内注入SP,可使痛阈下降;注入SP抗体或SP拮抗剂CP96345,可升高痛阈。表明SP与初级痛信息传递有关。脑室注入SP
5、有镇痛作用。,2、对局部效应器的作用初级感觉末梢受刺激时,通过释放SP等,实现其传出功能,参与局部调节。外周分支释放的SP可在肠系膜神经节产生一个非胆碱能的慢兴奋性突触后电位。,3、对神经内分泌的作用下丘脑的SP神经元,可将SP释放至垂体门脉中,调节垂体前叶的功能。垂体前叶可见有SP纤维分布。可能对ACTH、PRL等激素的释放有抑制作用。,4、速激肽的神经营养作用SP可以防止老年性痴呆症脑内淀粉样蛋白对神经细胞的毒性作用,不论在脑细胞培养或整体实验中SP都呈现保护作用。,5、免疫调节作用SP是一种免疫调节肽,既可影响非特异性免疫,亦能增强特异性免疫过程。SP主要通过从免疫组织中肽能神经末梢释放
6、、经血液及淋巴液转运、免疫细胞内合成等途径影响免疫细胞。,6、速激肽类的其它作用:在脑内SP、NKA和NKB均可引起血压升高。SP在外周引起血管扩张。速激肽可使呼吸道平滑肌收缩,粘液分泌增加。速激肽促进唾液分泌,促进胃肠运动。,第四章 下丘脑和垂体肽,1966年Schally从猪的下丘脑中分离出的一种能调节垂体分泌促甲状腺激素的物质,称为促甲状腺释放激素,其化学结构为pE H P * , 3肽。,第一节 促甲状腺激素释放激素 (thyrotropin-releasing hormone, TRH),一、生物合成,分布于下丘脑及其它脑区。外周存在于胃肠道、胰腺等。TRH在神经细胞内合成,推测TR
7、H合成是经TRH合成酶的多酶体系,而不是经核蛋白体系进行的。TRH在脑、肝、肺、肾、心、骨骼肌等组织中均能被降解,以下丘脑、大脑和肾的降解活性最高。TRH的降解作用发生在神经细胞外。TRH可以从尿中排泄一部分。,二、脑内的分泌调节,促甲状腺激素和甲状腺素的反馈调节:血中T3、T4作用于下丘脑对TRH分泌起反馈作用。神经递质的调节:体外实验发现,NE、DA、5-HT、和组胺均可以刺激TRH释放;体内实验发现,新生大鼠的组织中NE和DA与调节TRH分泌及生物合成有关。神经因素的调节:急性寒冷可刺激TRH分泌并引起垂体TSH释放增加,某些应激还可以反射性抑制TSH的分泌。,三、TRH受体的分布,浓度
8、最高的部位有嗅球内嗅皮质、海马的齿状回、内侧杏仁核、外侧杏仁核、脚间核、臂旁核和舌下神经核;中等水平的有下丘脑前区及外侧区和后区、下丘脑的室旁核、伏隔核和中央灰质;浓度低的部位有下丘脑旁核、延髓孤束核和脊髓的腹侧角。,四、生理功能,1、促腺垂体作用TRH的主要作用是刺激腺垂体促甲状腺激素细胞释放促甲状腺激素(TSH)。TRH也能促进催乳素(PRL)、生长激素(GH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)的分泌。,2、对中枢神经系统的作用,TRH在脑内可能是兴奋性调质。它可逆转一些麻醉药的抑制作用,加速NA和ACh的更新,增强ACh对皮层细胞的兴奋性反应。对脊髓运动神经元及与呼吸、心血管、消
9、化有关的植物性中枢也有兴奋作用。,3、TRH的镇痛作用,TRH可拮抗吗啡和-EP引起的GH释放,对抗-EP的中枢抑制作用,不影响-EP的镇痛作用。,第二节 垂体后叶激素 (posteriorpituitary hormones),垂体后叶激素包括催产素和加压素,是最早从动物垂体中提取的肽类激素之一,均为九肽,化学结构如下: 催产素(oxytocin,OT) C Y I Q N C P L G * 加压素 (vasopressin,VP)C Y F Q N C P R G * 第1和第6位的半胱氨酸残基有二硫键联接。,一、生物合成和代谢,主要由下丘脑室旁核和视上核大细胞合成OT和VP后,经轴突运
10、送到垂体后叶,释放入血。小细胞的OT和VP投射到其它部位神经元。OT和VP的释放受血浆渗透压的调节。渗透压升高时其释放增加。内阿片肽抑制它们的释放。,二、受体,OT受体分布于脑内广大区域,在外周分布于平滑肌和乳腺。 VP受体有V1、V2两种,V1在动脉壁,V2在肾小管。脑内以V1 受体为主。,三、OT的生理功能,催产、催乳:加强子宫肌收缩及促进排乳。对垂体的作用:促进ACTH、催乳素和促性腺激素的分泌,并调节生长激素分泌。镇痛作用:视上核的镇痛作用由OT介导,并通过5HT和NA系统发挥作用。,其他:中枢的OT神经元可抑制胃的运动、促进胃液的分泌; OT也有调节肾脏排水和排钠的作用, OT还对行
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