中药上市后再评价及大品种培育154204.pdf
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1、一寸光阴一寸金,寸金难买寸光阴。增广贤文百川东到海,何时复西归?少壮不尽力,老大徒伤悲。汉乐府长歌行 1 中药上市后再评价及大品种培育 目录 一、背景及必要性.2 二、中药上市后再评价.2(一)药学及工艺研究.2 1、药学研究.2 2、工艺研究.4(二)中药上市后临床研究.5 1、中药上市后临床研究的必要性.5 2.中药上市后临床安全性研究.6 3、中药上市后临床有效性再评价.14(三)中药上市后药物经济学再评价.17 1.药物经济学定义与价值:.17 2.药物经济学评价的核心要素.17 3.药物经济学在中药上市后临床再评价中的应用.17(四)中药上市后的分析评估及风险管理.20 1、概念.2
2、0 2、中药上市后临床风险因素分析.20 3、中药上市后临床风险管理程序和方法.21 4、药品风险管理计划.22 三、中药大品种培育战略构思及方法.24(一)方法学.25(二)大品种培育开发模式.25 人人好公,则天下太平;人人营私,则天下大乱。刘鹗人不知而不愠,不亦君子乎?论语 2 一、背景及必要性 中医药是中华民族的瑰宝,千百年来积累了丰富的防病治病经验,至今仍发挥着重要的作用。随着中药现代化的推进和国家科技重大专项的实施,我国中药产业快速发展,工业产值年平均增长率超过 20%,包括中药工业在内的中药大健康产业已达到万亿元规模,潜力巨大。然而,大多数中药品种因原研时期条件所限,存在临床定位
3、宽泛、药效物质及其作用机制不清、药品优势不明、制药工艺粗糙、质量控制技术落后等共性问题,导致中成药功能主治同质化、质量标准不高、产品科技含量低,缺乏国际市场竞争力,反映出我国中药产业尚处粗放型发展阶段。一些跨国医药企业借助资金和技术优势,正在进军中药市场,倒逼形势严峻,做大做强中成药产品,筑高技术壁垒,已成为我国中药行业紧迫的重要任务。为促进中药产业向科技型和节约型转变,实现健康可持续发展,有必要对现有临床疗效较好、市场占有率较高的中药品种进行二次开发,大力推进中成药产品再创新,加速培育名优中成药大品种,催生我国自己的“重磅炸弹”级药品。中成药二次开发是一条投入少、见效快、创新驱动中药产业跨越
4、发展的有效途径,不仅能推动调整产业结构、转变经济发展方式,同时服务医改、惠及民生、综合效益突出,应当加大科研力度并进行整体层面的战略谋划。二、中药上市后再评价(一)药学及工艺研究 1、药学研究 质量可控是中药安全有效的基础和保障。质量控制工作包括与中药相关的所有质量控制工作,如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等,其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。中药再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。(1)质量研究评价 质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。通过质
5、量研究,建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系,保证产品质量稳定均一、安全有效。应根据质量控制的需要,进行大类成分分析等基础研究,建立合理的检测项目和检测方法,并对产品质量进行检测。一寸光阴一寸金,寸金难买寸光阴。增广贤文常将有日思无日,莫待无时思有时。增广贤文 3 1)质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。2)固体中所含成份进行系统的化学研究,明确总固体中所含大类成分的种类及占总固体的量。3)应结合产品的安全性、有效性及均一性,进行相关质控方法的研究。(2)质量标准研究评价 应根据质量控制的需要,结合质量研究情况,建立合理的检测项目和检测方
6、法,完善和提高质量标准。1)质控项目的设置应考虑到尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。质控项目至少应包括性状、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。2)质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性,并经过方法学的验证,符合相应的要求。3)制法项应明确各工艺步骤及技术参数,明确所用辅料的种类、规格及用量等。4)性状项应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。5)应通过对主要成分的鉴别试验研究,选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目。对于复方制剂,应对处方中各药味研究建立专属性的鉴别方法。6)检查项还应根据研究结果,建立必要的检查项目,如色泽、pH 值、重金属、砷盐、炽灼
7、残渣、总固体(不包括辅料)、异常毒性检查及刺激、过敏、等检查项目。此外,应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。检查项目的设立应考虑安全、有效、质量可控的要求。对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份,应建立排除性检查方法。应建立毒性成份的限量检查项目,限度确定应有充分的依据。7)原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。(3)稳定性研究评价 应对中药生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察,并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察
8、及回顾性分析研究资料(包括配伍稳定性等)。好学近乎知,力行近乎仁,知耻近乎勇。中庸穷则独善其身,达则兼善天下。孟子 4 稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。按照完善和提高的质量标准提供至少三批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究资料。2、工艺研究 已上市中药原辅料及工艺研究的目的是为了保证不同批次产品质量的均一稳定,保证药品的安全性及有效性。由于已上市中药研究背景的特殊性,工艺的多样性及所含成分的复杂性,需要具体问题具体分析。已上市中药生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一
9、致,应在实际生产范围内明确并固定相应的生产工艺参数。相关资料应能说明已上市中药能够保证不同批次产品质量的稳定均一。(1)种养殖原材料 1)中药的处方组成及用量应与国家标准一致。应提供批准的原质量标准,如有改变需提供相关批准证明文件。2)中药处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立质量标准,并附于制剂质量标准后,仅供制备该制剂用。应列表说明原料药的生产厂、批准文号、执行标准及药材执行标准等。新建立的原料质量标准应能体现原料的特点及与制剂质量的关联,需提供相关方法学研究资料及自检报告。3)应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、
10、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等,建立相对稳定的药材基地,并加强药材生产全过程的质量控制,尽可能采用规范化种植(GAP)的药材。无人工栽培药材的,应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。4)中药所用原料应根据质量控制的要求,完善质量标准,必要时增加相关质量控制项目,如指纹图谱检查等,以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性,并保证原料质量的稳定均一。需根据研究情况,将药材固定基原、药用部位、产地、采收期等后的质量特点体现到质量标准中,必要时可增加如 TLC斑点特征、指纹图谱的色谱峰特征等指标。(2)辅料及直接接触药品的包装材料 1)中药辅料的种类及用量应与相应品种的法定标准一致。
11、包装材料应与批准的一致。应列表说明辅料(包括 pH 调节剂等)的规格、型号、生产厂、批准文号及质量标准等。列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材非淡泊无以明志,非宁静无以致远。诸葛亮其身正,不令而行;其身不正,虽令不从。论语 5 注册证和所执行的包装材料标准。2)辅料应固定生产企业,严格进行供应商审计,应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等,进口辅料还应提供进口注册证。如确需固定多家供应商的,应提供相关研究资料,并说明保证其质量稳定的措施。3)辅料无药用标准的,应研究建立符合注射用要求的质量标准;有药用标准的,需根据情况按注射用要求对标准进行完善。应加强
12、辅料的质量控制,保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制,并提供详细的精制工艺、质量标准及其依据。配料时直接加入的辅料,其质量标准中一般应包含微生物检查、有关物质等检查项目。如需精制,应明确精制方法及条件,提供相关研究资料。4)直接接触药品的包装材料应固定生产企业,确需固定多家供应商的,应说明保证其质量稳定的措施,并符合国家质量标准的要求。(3)中药工艺 1)中药生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。2)中药应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产,并强化物料平衡和偏差管理,保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。3)生产过程中所用材料(如吸
13、附剂、脱色剂、澄清剂、滤材等)应固定来源,并符合药用要求。生产过程中所用材料应明确规格、型号、生产厂及所执行的质量标准等。4)生产工艺过程中应对原辅料污染情况进行研究,根据情况设置监控点。5)生产工艺过程中应对杂质进行控制。应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件。6)生产的全过程均应严格执行 GMP相关要求,并采取措施防止细菌污染,对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。(二)中药上市后临床研究 1、中药上市后临床研究的必要性(1)国家法规要求 药品上市后再评价的法规体系是开展药品上市后再评价工作的依据。我国除制定药品管理法、药品注册管理办法外,还制定了药品不良百学须先立志。朱熹人人好
14、公,则天下太平;人人营私,则天下大乱。刘鹗 6 反应报告和监测管理办法、药品再评价管理办法(草稿)等法规文件,对药品上市后再评价的基本原则,政府、企业、医疗机构、医护人员等各自的职责,药品上市后再评价的管理程序,药品上市后再评价的形式,再评价的内容和方法,再评价结果的处理及相关的权利与处罚等均给予比较明确的规定。(2)中药上市前临床研究的局限性 虽然中药上市前临床研究有很大的局限性,但其研究资料仍然是上市后再评价的基础,对上市前临床研究不足的品种要加强上市后的安全性监测与再评价。在这方面美国 FDA认为上市前和上市后审评部门的有效沟通非常重要,是保证用药安全的一个有效的手段。(3)企业及品种自
15、身需求 保证人民用药安全是中药企业首要的责任,中药企业应该是药品上市后再评价的主体。中药企业只有不断对本企业生产的药品进行追踪和监测,了解药品上市后在大量人群中使用的安全有效性,了解该药品的使用情况,才能不断开发出有价值的中药新药,在造福人类的同时创造企业自身的价值。随着中药使用的安全性逐渐受到社会的重视,越来越多的中药企业自愿对本企业研发的中药新药进行上市后再评价,尤其是安全性再评价。2.中药上市后临床安全性研究(1)中药上市后临床安全性再评价试验设计及实施 1)队列研究 队列研究是经典的前瞻性研究,是分析流行病学研究中的重要方法,它可以直接观察危险因素的不同暴露状况人群的结局,从而探讨危险
16、因素与所观察结局的关系,在药品上市后安全性再评价研究中应用十分广泛。队列研究的用途 检验病因或不良反应因果假设。由于队列研究检验因果假设的能力较强,因此检验病因或不良反应因果假设是队列研究的主要用途和目的。一次队列研究可以只检验一种暴露与一种疾病之间的因果关联(如吸烟与肺癌),也可同时检验一种暴露与多种结果之间的关联(如服用某药物与多种不良反应之间的关联)。研究疾病自然。队列研究可以观察队列人群从暴露于某因素后,疾病逐渐发生、发展,直至结局的全过程,包括亚临床阶段的变化与表现。这个过程多数伴有各种自然和社会因素的影响,队列研究不但可了解个体疾病的全部自然史,而且可了解全部人群疾病的发展过程。穷
17、则独善其身,达则兼善天下。孟子大丈夫处世,不能立功建业,几与草木同腐乎?罗贯中 7 队列研究的类型 队列研究依据研究对象进入队列时间及终止观察的时间不同,分为前瞻性队列研究、回顾性队列研究和双向性队列研究 3 种。2)病例对照研究 病例对照研究是药物流行病学研究最常用的方法之一,在药物上市后安全性研究中得到广泛应用。病例对照研究的用途 病因探索。对病因不明的疾病,采用探索性病例对照研究方法对可疑危险因素进行广泛探索。如果发现某因素可能是疾病发生的危险因素,还可进一步采用确证性病例对照研究进行深入检验。假如发现饮食习惯可能是胃癌的一个危险因素,则进一步采用更为严谨的设计,专注于确证胃癌与饮食习惯
18、的关系,找出二者的关联及关联程度。用于药物不良反应评价的研究。病例对照研究在药物治疗效果或药物不良反应的评价方面有着广泛的应用。例如,Herbst等(1971年)采用病例对照研究调查阴道腺癌的危险因素,结果发现患者的母亲在娃振头 3个月服用过己烯雌酚是危险因素,后经动物实验证实妊娠早期使用己烯雌酚可使雌性子代发生阴道腺癌的危险性增高。评价防治措施的效果。病例对照研究在疾病预防控制的评价方面也有广泛应用。例如,通过对某传染病的一组患者及一组正常人对照的回顾性调查,了解他们过去的预防接种史,然后比较分析两组人群的预防接种暴露率,从而对预防接种的效果进行评价。疾病预后因素的研究。病例对照研究可用于筛
19、选和评价影响疾病预后的因素。例如,同一疾病可有不同的结局,如死亡或存活、有并发症或无并发症等,将其分为病例组和对照组,进行回顾性调查,追溯产生某种结局的原因,通过统计分析发现影响疾病预后的主要因素,以指导临床实践。病例对照研究的类型 非配比病例对照研究。非配比的病例对照研究是组间比较,故又称为成组病例对照研究。即在设计所规定的病例和对照人群中,选择病例组与对照组进行比较,要求两组要有可比性。因此,病例组和对照组要来自同一源人群,并且应用随机化的方法来选择。经常应用简单随机抽样、系统抽样和分层抽样等随机抽样方法,也可几种抽样方法结合使用。非配比病例对照研究中病例与对照的数量不需呈严格的比例关系,
20、但对照的数量一般应等于或多于病例组。这种方法较配比法容易实施,而且丧失的信息较少,但方法本身不能控制混杂因素,应在统计分析中予以弥补。穷则独善其身,达则兼善天下。孟子其身正,不令而行;其身不正,虽令不从。论语 8 配比病例对照研究。配比就是要求对照组某些因素或特征与病例组保持相同,目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。如以年龄做匹配因素,在分析比较两组资料时,可免除由于两组年龄构成的差别对于疾病和因素相关性的影响,从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系。(2)中药上市后临床安全性评价指标 从目前临床试验研究报告来看,几乎所有的临床试验对于中药上市后安全性指标的观察和总结重视不够。报告总结比
21、较简单,理化检查项目较少,而且只是描述不良事件,对不良事件的主要内容描述也不够详细,结论缺乏说服力。如何在试验设计中选取恰当的安全性评价指标,如何在中药上市后研究中判断和记录安全性异常指标,如何在总结过程中分析安全性指标,均是安全性评价指标研究的问题。1)中药上市后临床安全性指标的选择 实验室检查指标的选择 反映临床研究安全性的指标主要有:生命体征(体温、呼吸、心率、收缩压、舒张压),实室数据,理化检查,其中包括血、尿、便三大常规与心、肝、肾的功能检查。ALT、谷草氨酸转氨酶、谷氨酰转移酶和血尿素氮、血肌酐用以判肾损害。还有 QT 间期延长、过敏反应以及罕见不良事件均应纳入安全性指标观察之内。
22、除此之外,研究时一定要针对具体药物特点来设计相应的安全性指标,预期不良反应的指标也应包括相关的症状体征,如某些中药可能会引起消化系统、呼吸系统的症状,如腹泻、腹痛、哮喘等。不良事件的报告 不良事件是指患者或临床受试者接受一种治疗方案或方法后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。在临床试验中,自患者签署知情同意书人选试验开始到试验结束,期间发生的任何不良事件,无论与试验用药是否存在因果关系均判定为不良事件。在试验前,研究者应向受试者告知潜在的风险,提醒受试者试验期间可能发生的所有的不良反应。对不良事件的记录应参照药品不良反应报告和监测管理办法的要求。对不良事件的发生(症状、体征、检查)
23、及处理(药物或其他治疗)的详细情况进行如实描述。2)中药上市后临床安全性指标的记录与判断 实验室异常指标的记录与处理 通过进行研究者的培训,从技术手段上提高研究者的依从性,为安全百学须先立志。朱熹丹青不知老将至,贫贱于我如浮云。杜甫 9 性指标的观察与记录制定出相应的标准操作规程,在实验室检查前应告知受试者注意事项、检查方法、检查时间等。应即刻记录在中药上市后再评价临床试验中发生的不良事件,填写不良事件登记表,包 括不良事件的名称、开始发生的日期、不良事件的严重程度,记录是否采取措施及对于试验用药的影响,判定与试验用药的关系,并且追踪所发生不良事件的结局,以及受试者是否退出临床试验。理化检查记
24、录与追踪很重要,发现异常值应追踪复查。药物性肝损害 药物性肝损害在五市后药物的临床再评价研究中较为常见,是指使用某种药物后,患者发生程度不同的肝脏损害,是药物或其代谢产物引起的肝脏损害。肝损害常有的症状为乏力、厌食、恶心、黄瘟、肝区不适等,肝外系统可表现为发热、皮菇、关节痛或淋巴结肿大等,重症肝炎表现为极度的乏力,严重消化道症状,神经、精神症状(嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等)。药物性肾损害 药物性肾损害时有出现,中药肾损害的机制主要为毒性反应,尤其未按药典规定超大剂量服药时更易造成。中药肾损害最著名的当属马兜铃酸肾病。含有马兜铃酸的药物有 350多种,我国主要有关木通、广(粉)防己、青木香
25、、马兜铃、天仙藤、寻骨风、朱砂莲、威灵仙、大风藤及细辛等。中成药龙胆泻肝丸、甘露消毒丸、妇科分清丸、分清五淋丸、排石冲剂、冠心苏合丸、耳聋丸、复方珍珠暗疮片、玄珠狼疮丸等制剂已有引起肾损害报道。马兜铃酸肾病可以表现为肾小管间质病变、急性肾衰或慢性肾衰,甚至尿毒症。3)中药上市后临床安全性指标的分析 用药程度评价 用药程度又称为暴露程度,在中药上市后安全性评价中主要包含两个方面的内容,一是安全性评价,二是疗程和给药剂量。参加上市前临床试验的患者人数不足以提供低发生率的不良反应信息。此外,疗程较短是上市前中药安全性评价的主要不足之处,根据疾病特点确定当的疗程是中药上市后安全性评价的重要问题之一。外
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