临床试验用药物生产质量处理规范设计.doc
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1、|附件 临床试验用药物生产质量管理规范 (征求意见稿) 第一章 总 则 第一条 为规范临床试验用药物的生产质量管理,依据 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实 施条例 药品注册管理办法 ,制定本规范。 第二条 本规范适用于临床试验用药物包括试验药物、安 慰剂生产、质量管理全过程,以及已上市对照药品更改包装、 标签等。免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批 准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。 第三条 临床试验用药物应当遵循药品生产质量管理规 范的通用原则,并根据临床试验期间药物的研究特点,以最 大限度降低生产环节引入的风险,确保临床试验用药物质量, 保
2、障受试者的安全。 第二章 质量管理 第四条 临床试验用药物生产单位应当参照药品生产质 量管理规范和相关法律法规,建立有效的质量管理体系,该 2 体系应当涵盖影响临床试验用药物质量的所有因素,并建立完 整的文件系统,确保质量管理体系的有效运行。 第五条 麻醉药品和精神药品临床试验用药物的生产应当 建立有效的安全管理体系,以防止麻醉药品、精神药品及其生 产过程中产生的具有身体依赖性或精神依赖性的中间产品或副 产物、衍生物等丢失或流入非法渠道。 第六条 申请人应当对临床试验用药物的质量负责,当申 请人与临床试验用药物生产单位不同时,申请人应当对生产单 位的质量管理体系进行审计,并签订质量协议,明确规
3、定各方 责任,确保临床试验用药物质量符合预定的用途。 第七条 涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、 生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更,应充分评估 变更对临床试验用药物带来的安全性风险,所有变更研究均须 保留完整记录,确保可追溯性。 第三章 人 员 第八条 所有参与临床试验用药物生产和质量管理的相关 人员都应具有相应的资质并经培训合格,具备执行相应任务的 能力。负责生产和质量管理的负责人员不得互相兼任。 第九条 临床试验用药物生产应当配备放行责任人。放行 责任人承担临床试验用药物放行的职责,确保每批临床试验用 3 药物的生产符合相关法规、预定用途和质量标准,并出具放行 审核记录
4、。 第十条 放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科学 历,具有至少五年从事药物研发和生产质量管理的实践经验, 并经过与产品放行有关的培训。 对于生物制品、血液制品、疫苗和放射性药品等特殊类别 的临床药物的生产放行,其放行责任人应当具有相应的专业知 识以及必要的培训,并具有至少五年从事相关专业领域的实践 经验。 临床试验用药物委托生产时,委托方和受托方应当有书面 协议,规定产品质量回顾分析中各方责任,明确最终放行责任 人。 第四章 厂房与设备 第十一条 生产临床试验用药物的厂房和设施应符合药 品生产质量管理规范的要求。 第十二条 临床试验用药物的生产尽可能使用专用或独立 的生产设施和设备;若必
5、须与上市产品共线生产,应当对临床 试验用药物的毒性、药理活性与潜在致敏性有较为全面掌握, 对共线产品进行全面的风险评估,包括对生产线原生产品种适 用人群、受试者的风险以及共线产品药理毒理等各因素可接受 4 标准的评价,通过阶段性生产方式,最大限度地降低生产过程 中污染与交叉污染等风险。 第五章 原辅料及包装材料 第十三条 有生产能力的申请人或者受托生产单位应当制 定临床试验用药物生产所用原辅料及包装材料购入、贮存、发 放、使用的管理规程。 第十四条 临床试验用药物生产所用原辅料及包装材料应 当进行相应的检验或检查,合格后方可放行使用。 第十五条 原辅料及包装材料的使用应当充分考虑安全性 的因素
6、,建立相关的供应商规程,供应商档案完整。 第六章 文 件 第十六条 有生产能力的申请人或者受托生产单位应当制 定临床试验用药物生产用原辅料、包装材料、中间体、半成品 及成品的质量标准和检验操作规程,并应尽可能全面体现已掌 握的产品知识。 在产品开发的不同阶段应对质量标准和检验操作规程进行 评估,必要时进行更新。更新的文件应当综合考虑产品最新的 数据、所采用的技术及药典的要求,并可追溯以前的文件资 料。 第十七条 生产订单应当由申请人或以申请人名义对一定 5 数量临床试验用药物的加工、包装和(或)运输以书面形式进 行下达。生产订单应当经正式批准,并注明产品质量标准,必 要时还应当注明相应的临床试
7、验方案。 第十八条 产品档案应随产品开发进展持续更新,并保证 对以前版本的可追溯性。 (一)产品档案应包括但不限于以下文件: 1.药物研究情况的概述,包括药物的化学结构、理化特 性、生物学特性、药理毒理特性、临床适应症及用药人群特征 等; 2.原辅料、包装材料、中间体、半成品和成品的质量标准 及分析方法; 3.处方和生产工艺; 4.中间过程控制方法; 5.标签复印件; 6.相关的临床试验方案与随机编码(适用时) ; 7.与合同委托方相关的技术与质量协议(适用时) ; 8.稳定性数据; 9.贮存与运输条件; 10.临床试验用药物批生产记录、检验报告; 11.临床试验用中药还需包括所用药材基原、药
8、用部位、产 地、采收期、炮制加工办法、检验报告等。 6 (二)产品档案应作为放行责任人评估具体批次适用性及 批次放行的依据。 (三)如临床试验用药物需在不同生产场地进行不同制备 步骤的操作,可按照制备步骤在各自生产场地保存单独的产品 档案。应当有书面协议约定不同生产场地放行责任人的职责。 第十九条 临床试验用药物生产的全过程应当有清晰、完 整的处方和工艺规程,不同的处方应当有识别编号,并保证与 相应工艺规程的可追溯性。 第二十条 应当根据产品档案中的信息制定生产、包装、 质量控制、贮存与运输的操作规程。 第二十一条 临床试验用药物生产、检验和包装的批记录 应当足够详细,以利于准确确定操作顺序。
9、批记录应当设计适 当的备注栏,当操作程序发生变更时,能够记录变更的合理性 和理由。 第二十二条 应当有规程明确随机编码的保密、分发、处 理和保存的要求。 第二十三条 临床试验用药物生产和质量控制所涉及的文 件及记录应当永久保存。 第七章 生产管理 第一节 生 产 7 第二十四条 临床试验用药物生产应当最大限度地降低生 产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,避免不良的 生产行为引入的安全和质量问题。 第二十五条 新药工艺开发期间,应当根据研发阶段逐步 确认关键步骤和关键工艺参数,并对生产进行过程控制。随着 对药物质量属性认识的深入及生产过程数据的积累,建立受控 的工艺参数及其可接受的范围。
10、 第二十六条 临床试验用药物的关键生产工艺应有符合相 关技术要求的验证。新药研究阶段临床试验用药物生产工艺尚 不能完全确定,应通过更多的过程监控和测试来弥补验证的不 足。 对于无菌产品,灭菌或无菌生产工艺验证应当与上市药品 的验证要求一致。对于生物体来源的药物,应当对病毒灭活/去 除及其他生物杂质进行确证,来保证其安全性。 第二十七条 临床试验用药物生产应当能确保同一批次产 品质量和特性的均一性。 第二节 对照药品 第二十八条 如采用上市药品进行对照试验,应当采取措 施确保对照药品的质量和包装完好性。因设盲需要改变对照药 品包装时,应当充分评估并有数据(如稳定性、溶出度等)证 8 明改变未对原
11、产品的质量特性产生显著影响。 第二十九条 因设盲需要,使用不同的包装材料重新包装 对照药品时,使用期限不能长于原包装的效期。新包装材料的 性能原则上不低于原包装材料。 盲法试验中试验药物和对照药品使用期限不一致的时候, 应当以较近的使用期限为准。 第三十条 如采用安慰剂作对照,应当确定安慰剂的处 方、生产工艺和质量标准,检验合格方可放行用于临床试验。 安慰剂生产所用物料应当符合相应给药途径的质量要求,不得 添加对试验药物安全性及有效性产生干扰的物质。 第三节 包装、贴签 第三十一条 临床试验用药物通常以独立包装的方式提供 给临床试验中的每个受试者。应当在包装操作开始前确定包装 单位数量,包括质
12、量检验与留样所必需的数量。为保证产品在 每一阶段的数量正确无误,应当做好物料平衡计算。 第三十二条 临床试验用药物的包装应当能预防其在运输 和贮存过程中发生变质、污染和损坏,任何的开启或更改外包 装的行为都应当能被识别。 第三十三条 如果不是一种必需的生产组织方式,试验药 物和对照药品不得同时包装。若因临床试验需要,需在同一包 9 装线上同时包装试验药物和对照药品时,应当有详细的操作规 程、特殊设备,并对相关操作人员进行培训,避免发生混淆和 差错。 第三十四条 具有相同外包装的设盲产品,应当采取相应 的措施防止贴错标签,例如,标签数量平衡、清场、由经过培 训的人员进行中间过程控制检查等。 设有
13、对照组的盲法临床试验,应当特别关注防止试验组药 物和对照组药品或安慰剂出现系统性标签贴错。 第三十五条 临床试验用药物的标签应当以开展临床试验 所在国家和地区的官方语言印刷。一般来说,标签应当包含下 列内容: (一)临床试验用药物的名称、规格等(盲法试验注意标 签信息不能引起破盲) ; (二)生产批号或者药物随机编码(盲法试验可只印刷药 物随机编码) ; (三)研究方案编号或其他与其所适用临床试验唯一对应 的代码; (四)使用期限,以XXXX(年)/XX(月)/XX(日)表 示 ; (五) “仅用于临床试验” 字样或类似说明; (六)用法说明(可附使用说明书或其他提供给受试者的 10 书面说明
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