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1、 第三章 生物制品的质量管理第一节 质量及质量管理的基本原理 一、生物制品质量的特殊性和重要性 一切工业产品包括药品的生产,都要求把质量放在首位,强调“质量是企业发展的生命”,这是人们所熟知的基本常识。生物制品是用于预防传染病、临床治疗、急救和诊断的具有生物活性的制品,其质量具有自身的特殊性和重要性,必须更加强调“质量第一”的原则。这是因为:第一,所有预防制品如疫苗都是直接用于大量健康人群,特别是用于大量儿童包新生儿的免疫接种,其质量的优劣,直接关系到千百万人的健康和生命安危;第二,所有治疗制品如血液制剂、抗毒素、免疫血清或免疫调节制剂,都是通过非胃肠途径,直接用于特定患者,往往是危重病人的治
2、疗或急救,其质量关系到患者的疗效和安全;第三,即使是体外用诊断试剂如诊断菌液、诊断血清、诊断血球或免疫标记诊断试剂,其质量则关系到能否对患者或试样作出特异、敏感地正确诊断和分析,而不至误判或贻误病情,导致不应有的不良后果。 历史的实践证明,质量好的制品,可以使危害人民健康的传染病得到控制和消灭。例如天花在历史上曾经是威胁人类极大的传染病,由于牛痘苗在全世界各国多年的推广使用,终于取得了预防免疫的卓越成效,到1980年,月世界卫生组织宣布人类已经消灭天花。又如,脊髓灰质炎和麻疹也是流行面广、死亡率很高的儿童急性传染病,由于脊髓灰质炎疫苗(减毒或灭活的)和麻疹疫苗的问世和推广应用,结果在很多国家,
3、这两种传染病的发病率显著下降,并基本控制。至于近年推广应用的乙型肝炎疫苗(血源的或基因工程的),也正在各国取得非常满意的免疫效果,另一方面,质量不好或者有问题的制品,不仅在使用后得不到应有的效果,甚至可能带来十分严重的后果。 19291930年,在德国的Lubeck,一批误将结核菌当作卡介菌生产的卡介苗,口服接种251名新生儿,导致72名患急性结核病因而死亡,占口服人数的287。这是历史上有名的“吕贝克”事故。 1948年,在日本京都使用的一批明矾沉淀白喉类毒素,由于脱毒不完善,接种15561名儿童后,局部反应600多人,住院150人,死亡150人。类似的事例还有不少。这些事例不仅说明生物制品
4、的质量是和接受者的生命健康攸关,以至有时称之为“生命制品”,同时也说明对其质量管理的特殊重要性。 二、生物制品质量的涵义 什么是生物制品的质量呢?有以下种种定义和描述: 其一,根据国际标准化组织(1SO)颁布的1SO8402质量术语的描述:质量(quality)是“产品或服务满足规定或潜在需要的特征和特性总和”。这是对于一切产品、工艺过程或服务质量所制定的通用术语,是广义性的,当然也适用于生物制品的质量。不过,理解起来似乎抽象一点。 其二,生物制品的质量含有三个主要特性:一是安全性,即使用应是安全的,副反应低的;二是有效性,即用于预防或治疗应是有效的,用于诊断应是准确的;三是可接受性,即制品的
5、生产工艺、条件,成品的药效稳定性、外观、包装、使用方法以至价格等都应是可接受的。所以说,生物制品的质量是其安全性、有效性和可接受性的直接或间接的综合反映。这个定义是比较传统的理解和描述。 其三,据美国FDA的GMP专家Michael Anisfield的介绍(1989),他认为“质量是这样一个综合反映系统,即经过设计并形成文件的,已经实施和经过检定的,并通过人员、设备和其它原料提供保证的,因而产品(质量)具有适宜于使用目的的连续一致性(Consistency)。这是从药品生产质量管理即GMP管理的要求出发,强调质量的适用性和稳定性。实际上在生物制品的质量管理活动中,经常强调的也正是这种质量的稳
6、定性。 以上对于质量的三种描述,都是很精辟的,虽然在文字上各不相同,但其内容的实质是一致的。 三、质量管理的重要术语 (一)基本术语 根据国际标准1SO8402质量术语制定的质量管理和质量保证工作中的基本术语和定义,择其要者抄录如下。 质量环,质量螺旋(quality loop,quality spiral):从识别需要直到评定这些需要是否已得到满足的各个阶段中,影响产品或服务质量的相互作用活动的理论模式。 (注:要经济地达到令人满意的质量,就要涉及质量环(质量螺旋)的所有阶段。) 质量方针(quality policy):由某机构的最高管理者正式颁布的全部质量宗旨和该机构关于质量的方向。 质
7、量保证(quality assurance,QA):为使人们确信某一产品或服务能满足规定的质量要求所必需的有计划、有系统的全部活动。 质量控制(quality contro1 ,QC):为达到质量要求所采取的作业技术和活动。 质量管理(quality management9QM):全部管理职能的一个方面,该管理职能负责质量方针的制订和实施。 质量体系(quality system,Qs):为实施质量管理,由组织结构、职责、程序、过程和资源构成的有机整体。 质量审核(quality audit):对质量活动及有关结果所作的系统的、独立的审查,以确定它们是否符合计划安排以及这些安排是否有效贯彻且能
8、达到预期的目的。(上述审核往往称之为“质量体系审核”、“工序质量审核”、“产品质量审核”、“服务质量审核”。) 质量监督(quality surveillance):为确保满足规定的要求,对程序、方法、条件、产品、过程和服务的现状进行的连续监视和验证,以及按规定的标准对记录所作的分析。 (二)质量管理、质量保证、质量控制、质量体系四个概念之间的关系为了理解质量管理、质量保证、质量控制、质量体系四个概念之间的关系,我们可以借助于工业企业质量管理和质量保证的标准系列GBTl9000(原称GBTl0300)中几个概念关系图(图31)来进行分析。对于这个示意图,可以理解为:如果取一张纸,其大小代表一个
9、企业的全部管理领域,那么在这张纸的中心有一块正方形的区域,就属于全部管理职能中最重要的质量管理职能。正方形中第一个大的虚线圈代表质量体系,它是为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够切实有效地运转起来而建立的有机整体。质量体系最主要的工作内容有两个方面:一是对具体的作业技术和活动进行控制,即质量控制方面,二是使企业领导层信任开展的内部质保活动,即内部质量保证方面。在质量体系这个大虚线圈中的又一个虚线圈内,用S曲线将它分成两个部分,它表明在企业内部,质量控制活动与内部质量保证活动并不是可以用一刀切的办法将它们截然分开的,有时其界限不是十分明显的,甚至常常出现相互交叉的现象。曲线的形式是表示二者“
10、相互依托,相互渗透”的意思。另外,图中右下角与两个虚线圈都有交叉的阴影部分,是表示企业的外部质量保证活动部分。这是指在合同环境下,需方要求供方在内部质保方面、质控方面以及质量管理的其它环节上,再加强部分质控措施或增加某些质保活动,这样才能相信提供的产品能达到预定的质量要求。这些加强控制的措施或增加某些保证活动,就是外部质量保证活动。显然,这个外部质保活动是添加的,但在实行时也是有偿的。在分析上几个概念关系时,应该注意的是:不能简单地把“质量管理”仅看成是“质量方针”,把“质量体系”仅看成是“组织结构”,把“质量控制”仅看成是“作业技术和活动”,以及把“内部质量保证”仅看成是“取得企业领导的信任
11、”。正方形内部之所以都使用虚线画出各部分,正是为了强调这些概念是一环套一环的相互关系,即质量管理除了制订管理方针外,还需建立质量体系;而质量体系除了建立组织机构外,还包括质控和质保两方面内容,这些总起来才组成质量管理的一个整体。四、质量形成和质量管理的理论模式产品质量是怎样产生、形成和实现的呢?它的运动规律如何呢?可由以下的理论模式说明。(一)朱兰质量螺旋曲线美国质量管理专家朱兰(J.M.Juran)提出以“质量螺旋曲线”来描述产品质量产生、形成和实现运动的规律。由图3-2可见,它是由质量形成过程中的十三个环节组成的。为达到产品的适用性,必须有效地完成质量螺旋曲线上各环节的所有活动。质量管理的
12、有效性取决于所有这些质量活动的有效性。所以,朱兰质量螺旋曲线不仅反映了质量形成的运动规律,并且成为开展质量管理的基本原理。(二)质量循环图瑞典的桑德霍姆(L.Sandholm)从企业管理角度出发,把朱兰质量螺旋曲线上的十三个环节,归并成企业内部的八大质量职能和企业外部的两个环节,以质量循环图加以表示(图3-3)。根据这个理论模式,质量管理通过八大质量职能来开展,构成了质量管理的主要内容。质量环可以看成是质量螺旋曲线的俯视投影。所谓质量环是指从识别需要直至评定能否满足需要为止的各个阶段中,影响产品或服务质量的相互作用的理论模式,它是指导企业建立质量体系的理论基础和基本依据。质量体系的建立必须贯穿
13、在质量环的所有环节。通过质量体系的运行,圆满地完成质量环中所有环节的质量活动,就能保证产品质量满足规定或用户的要求。需要说明的是,质量环这一理论模式,通用于一般工业企业,对于生物制品企业来说,它也具有很好的指导意义,但在实施时,还必须结合生物制品生产经营的特点,加以完善。(三)质量管理工作循环质量管理工作循环是按照计划(plan, P)、执行(do,D)、检查(check,C)和处理(action,A)四 个阶段的顺序不断循进行质量管理的一种方式(图3-4)。1、质量管理工作循环的内容(1)计划阶段(P):经过分析研究,确定质量管理目标、项目和拟订相应的措施。这个阶段可具体分为4个工作步骤:分
14、析现状,找出存在的质量问题,并用数据来说明;逐个分析影响质量的各种因素;找出影响质量的主要因素;拟订措施计划。(2)执行阶段(D):根据预定目标和措施计划,落实执行部门和负责人,组织计划的实现。(3)检查阶段(C):检查计划实施结果。衡量和考察取得的效果,找出问题。(4)处理阶段(A):总结成功的经验和失败的教训,并纳入有关标准、制度或规定,巩固成绩,防止问题再度出现,同时,将本次循环中遗留的问题提出来,以便转入下一个循环去加以解决。2、质量管理工作循环的特点 大环套小环,小环保大环,推动大循环(见图3-5)。每完成一次循环,解决一批质量问题,从而使产品质量和工作质量达到一个新的水平。五、全面
15、质量管理(TQC)的涵义和基本内容按ISO/DIS8402-1质量管理和质量保证术语的描述,全面质量管理(total puality management)是“一个组织以质量为中心,建立在全员(所有部门和所有层次的人员)参与基础上的一种管理,其目的是使顾客满意而长期赢利,包括本组织成员和社会的利益。”简言之,它是以质量为中心,由领导层负责,全员参与的生产、经营全过程的管理。全面质量管理是在生产技术水平和商品经济高度发展的条件下出现的。它产生于本世纪五十年代未的美国,并在日本获得成功与发展。实践证明,全面质量管理比单纯的质量检验或统计质量管理先进得多,科学得多,已为全世界各国接受和运用,因此,可
16、以说全面质量管理就是现代的质量管理。全面质量管理是研究产品质量产生、形成和实现以及与其相关因素运动规律的科学。经过几十年的实践与发展,已日臻成熟。它包括质量管理原理、质量设计、质量控制、质量保证、质量检验、质量经济、质量法律、质量心理及可靠性、标准化等内容,需要开展质量方针和目标制订,质量意识和质量管理教育,质量组织和奖惩,产品质量形成过程管理,技术进步和质量信息管理,质量审核、群众性QC小组活动以及质量管理成效等工作,涉及 一系列的原理、思想、技术、手段和方法,成为指导企业提高产品质量、增强竞争力、增加经济效益、提高企业素质的管理学科。我国自1978年从日本引进全面质量管理以来,在工业企业中
17、大力推行全面质量管理,取得了显著成效。不少企业产品的质量稳定提高,质量管理水平也产生了质的飞跃。我国的生物制品企业,在八十年代引进并实施药品生产质量管理规范(GMP)管理的同时,也逐步开展了全面质量管理,这对于原有产品质量的稳定和改善,新产品的研制和开发以及质量管理水平的提高,都起到了很大的促进作用。 第二节 工业企业质量管理和质量保证的标准生物制品企业也和一般工业企业一样,都必须开展全面质量管理。学习和了解工业企业质量管理和质量保证的标准是有益的,也是必要的。 一、工业企业质量管理和质量保证标准系列的由来近二十多年来,经过数十个国家和地区推行全面质量管理的实践,人们认识到,企业必须建立完善有
18、效的质量体系,这是保证供需双方以最佳的成本、最低的风险和最好的效益而使双方获利的重要手段。所以许多工业发达国家都根据本国的工业和贸易情况,制订并颁布了一系列质量体系标准,以适应经济发展的需要。国际标准化组织(1SO)为适应国际间贸易发展的需要。于1987年颁布了1SO9000质量管理和质量保证标准系列。这个标准系列总结了许多工业发达国家质量管理的宝贵经验,具有很强的实践性和指导性,受到许多工业发达国家的欢迎和采用。二、1SO9000标准系列1979年,经ISO理事会提议,组建了“质量保证技术委员会”(TCI76)。经TC176的组织审订,于1986年正式发布了1SO8402质量术语标准,尔后于
19、1987年正式发布了1SO9000-9004质量管理和质量保证标准系列。这些标准的编号和名称如下:ISO8402一1986质量术语;1SO9000一1987质量管理和质量保证标准选择和使用指南1SO9001一1987质量体系开发设计、生产、安装和服务的质量保证模式;ISO9002一1987质量体系生产和安装的质量保证模式;1SO9003-1987质量体系最终检验和试验的质量保证模式1SO9004一1987质量管理和质量体系要素指南。以上标准系列正式发布后,已有欧洲共同体和17个国家或地区作了等同采用或等效采用,其中包括美国、英国、联邦德国、法国和意大利等工业发达国家。三、GBTI9000标准系
20、列1988年12月,我国等效采用1SO9000标准系列,发布了GBT10300标准系列,并定于1989年8月:日起在全国实施。1992年5月,出于形势发展的需要,我国决定等同采用1SO9000标准系列,将GBT标准系列修订为GBT19000标准系列。该标准系列由以下五项标准组成:GBT190001 质量管理和质量保证的选择和使用指南;GBT190002 质量管理和质量保证:质量体系一开发设计、生产、安装和服务的质量保证模式;GBT190003 质量管理和质量保证:质量体系一生产和安装的质量保证模式;GBT190004 质量管理和质量保证:质量体系一最终检验和试验的质量保证模式;GBT19000
21、5 质量管理和质量保证:质量管理和质量体系要素指南。 这五项标准构成了一套标准系列,适用于产品开发、制造和使用单位。它的基本原理、内容和方法具有通用的指导意义,除工业领域外,也可供其他领域使用。该标准系列中的GB/T190001是选择和使用系列中各标准的总的指导性文件。GB/T190002,GBT190003和GBT190004是一组(三项)质量保证模式,即需方对供方的质量体系要求的三种不同的标准和形式,主要用于外部质量保证。 GBT190005阐述了质量体系的要素、原理和结构,是指导企业建立质量管理体系的文件,主要用于内部量管理。以上标准系列的结构及相互关系见图3-7。标准系列代号中的G、B
22、和T是分别取汉语拼音的首位字母,其中GB表示国家标准,T表示推荐,即指GBT19000是一套推荐性标准。但是,这并不意味着它是可以不执行的标准,而是要求在执行中不断总结经验,加以完善。另外,GBT19000是等同采1SO9000的标准,所谓等同采用国际标准,是指技术内容完全相同,不作或稍作编辑性修改。如果是等效采用国际标准,是指技术内容只有小的差异,在编写上不完全相同。如果是参照采用国际标准,则指技术内容根据本国实际作某些变动,但性能和质量水平与初采用的国际标准相当。四、质量体系的要素和质量保证模式所谓质量体系要素是指构成质量体系的基本单元。质量体系是由若干个相互关联、相互作用的基本要素组成。
23、GBTl90005对企业在非合同环境条件下(目前我国很多企业是处于非合同环境下进行生产经营的)建立质量体系提出了17个要素,供企业结合具体情况选用。其中10个要素具有直接质量职能的性质,其它要素也都是进行质量管理不可缺少的内容。现用框图形式(图3一8)加以描述。另外,随着国际贸易的发展和市场情况转变,一些企业可能将处于合同环境下或同时处于合同与非合同环境下进行生产经营。在合同环境下,需方要求供方提供外部质量保证,对供方提出质量体系方面的要求。这时,企业需要根据供需双方的合同要求,提供不同的质量保证模式,并建立不同的质量体系或增加特定的质量体系要素。五、实施GBTl9000标准系列的意义1SO9
24、000标准系列是世界上许多经济发达国家多年质量管理实践经验的科学总结,具有通用性和指导性。我国实施GBT19000标准系列,将可起到以下的良好作用:(1)有利于推进全面质量管理向纵深发展,使企业的质量管理水平系统化、规范化,并逐步向国际水平靠拢,实现质量管理国际化;(2)有利于提高产品质量,提高市场竞争能力,发展外向型经济;(3) 有利于保护用户或消费者的利益,提高企业的信誉。这些作用对于生物制品企业的发展,也是十分重要的。 第三节 生物制品的GMP管理目前,世界各国的药品生物制品生产企业或研究单位,都在实施GMP管理,以保证其产品质量。本节参照我国卫生部颁布的药品生产质量管理规范(1988,
25、1992),世界卫生组织(WHO)药品生产质量管理规范(1983),WHO生物制品生产质量管理规范(BS911656,讨论稿)以及WHO推荐的国家卫生当局实施生物制品质量保证准则(1990)等有关资料,对GMP管理的原理和基本要求作简要介绍。一、GMP的内容、原理和特点(一)GMP的基本内容 GMP是Good Manufacturing Practices for Drugs的缩写,直译意思是“药品的良好生产规范”。 1962年,美国FDA(食品药品管理局)首先提出GMP作为药品质量管理的法 定性文件。1969年,WHO也公布了药品(包括血液制剂)管理的GMP,原文是:GoodPractice
26、s for the Manufacture and Quality Control of Drugs,意思是“药品生产和质量管理规范”,所以我们通常把GMP称为“药品生产质量管理规范”。70年代后,世界上很多国家都先后制订了本国的GMP,作为本国药品管理的法定性文件。1988年3月,我国卫生部按中华人民共和国药品管理法第九条规定,也制订颁布了药品生产质量管理规范,从此,我国也有了自己的GMP。1992年12月,我国对上述GMP重新修订,并于1993年2月颁布实施。GMP是对药品生物制品生产全过程的质量管理,即涉及人员、厂房和设备,原材料采购入库、检验、发料,加工,在制品及半成品检验,分包装,成
27、品检定,出品销售,运输,用户意见及使用反应处理等在内的全过程的质量管理,主要包括以下三个方面:(1)人员; (2)厂房设备和原材料(硬件);(3)管理制度和要求(软件)。这些内容将在本节的二至七款分别介绍。(二)GMP和QA、QC的关系 WHO推荐的国家卫生当局实施生物制品质量保证准则指出:“各成员国的卫生当局有责任建立保证本国所用生物制品充分安全有效的管理程序,这一职责应有本国政府规定的严格法令依据”。这里从宏观角度规定了国家卫生当局在QA方面的职责,也说明了QA这个管理程序的重要功能是保证制品的安全有效。美国FDA专家Michael Anisfield认为,QA的主要工作是指文件制订、审查
28、、监督和制品签发,而QC是指微生物学、物理学和化学检定(见图3一9),因而GMP和QA、QC的关系是“QA包括GMP包括QC”(见图3-10)。可以看出,这里将“QC”仅视为质量检定。实际上我们可以将GMP和“QC”的功能联系在一起,都视为质量控制的组成部分,那未这个质量控制(QC)和质量保证(QA )之间就形成了“相互依托”的关系,和图3-1所示是一致的。 (三)实施GMP的原理和重要意义 生物制品不同于一般药品,更不同于一般工业产品。生物制品的生产涉及到生物材料和生物学过程,有其固有的生物易变性和特殊性,它的质量必须具有理想的安全性、有效性和可接受性。如同质量螺旋揭示的规律,这些质量特性是
29、受从原材料投产到成品出厂以至用户使用中一系列因素包括人员、设施和管理等因素决定的,而对于成品的某些质量因素是无法检查和检验的。只有实行GMP管理,对生产全过程的每一步骤做最大可能的控制,才能更为有效地使最终产品符合所有质量要求和设计规范。另外,从理论上讲,药品和生物制品的质量是通过设计并在生产全过程中形成的,检验的结果只是客观地反映了产品的质量水平。但通过检验可以发现质量问题,提出改进意见或措施,以指导和促进质量提高,而这些意见或措施还必须通过生产来实现。所以,有了 GMP管理,就可以更好地保证和提高产品质量。四十年前,质量管理专家戴明(W.E.Deming)博士曾经说过:“质量是生产出来的,
30、不是检验出来的”,其目的是强调生产质量管理的重要性,告诫人们检验结果是产品质量的客观反映,低质量产品是不可能检验出高质量结果的。但另一方面,我们也不应忽略质量形成的螺旋曲线上“工艺检验”和“成品测试”两个环节的重要作用。如果没有通过检验特别是生产过程的检验,是无法了解质量和控制质量的;另外,检验结果对于保证、提高制品质量的促进和指导作用也是不可否认的。 (四)GMP的作用和特点 (1)GMP的实施涉及两个方面:政府药政管理部门从管理角度出发,把GMP看成是政府对制药厂(包括生物制品生产单位)提出的最低要求,并作为药品质量监督员检查药厂和药品质量的依据;对制药单位来说,应把GMP视为本厂所必须具
31、备的技术水平,即生产管理、质量管理和质量监测应达到的必需水平。 (2)GMP是根据通用的原则性规定,针对本国所有药厂而制订的。各药厂应按GMP要求,制订更具体的实施条例。 (3)GMP是为了防患于未然。其主要目的是防止药品生产中的污染(粉尘及杂菌污染)混淆及差错事故,革除生产上的不良习惯,保证产品质量和用药安全有效。 (4)GMP强调有效性(Validity)的证实(Validation)。即对一个工序或一件用具、设备在用于生产之前,要经过验证,证明是符合要求的、有效的,以保证产品的质量。 (5)在管理系统上,GMP要求有生产管理部门和质量控制部门双权分立的特点,在组织上二者的地位是平行的,实
32、行GMP管理的单位,生产部门由一副厂长领导;质控部门由另一副厂长领导。所以有人把生产部门和质控部门称为GMP的两大要素。 (6)GMP强调人员素质、卫生要求、无菌要求、核对制度以及质量监督检查制度。 二、GMP对人员的基本要求 总的要求是:药品生物制品生产企业应配备有和生产品种规模相适应的具有适宜素质和数量的各类管理人员、专业技术人员和生产人员。 (1)负责生产和质量管理的企业领导入必须具有大专学历或相当水平,对生产及质量管理应具有较丰富的实践经验,并经过有关专业领域和基础理论(如生物制品学、微生物学、免疫学、生物化学、分子生物学、医学、药理学、兽医学及GMP等)的培训和学习。 (2)生产管理
33、和质量控制(管理)部门的主要负责人以及各类高级工程技术人员(如医学生物、机电工程、经济等专业人员)应具有大专学历或相当水平,经过有关专业领域和基础理论的培训和学习,并有生产和质量管理的经验,有能力对生产和质量或本专业领域中出现的实际问题作出正确的判断和处理。 (3)其他各类管理人员、专业技术人员和生产操作人员应具有与本职工作要求相适应的文化程度和专业知识或经过培训,能胜任本岗位的管理或生产、研究工作。 (4)对各类生产人员(包括技工)、管理人员和专业人员应有计划地进行技术培训和质量意识的教育,并进行考核,不断提高其业务能力和技术水平、 (5)患有传染病的人员,在未恢复健康之前,不得从事特定的生
34、产工作。例如,结核病患者,不得从事卡介苗的生产工作。根据需要,对有危险传染性的工作人员应用特定的疫苗进行免疫接种,以预防实验室感染。 三、GMP对厂房和设备的基本要求 (一)厂房 总的要求是:应有和生产品种和规模相适应的足够面积和空间的生产建筑、附设建筑及设施。 (1)厂区周围应无明显污染(包括空气、水和声音),厂区内应卫生整洁,绿化良好,尽量做到无暴露地面。厂房建筑材料要求易于保持清洁。 (2)要有适用的足够面积的厂房进行生产和质量检定工作,保持水、电、汽供应良好。做到:同一生产区和邻近生产区进行不同制品的生产工作,应互无妨碍和污染;能够整齐合理地安置各种设备和物料;工序衔接要合理,人流、物
35、流分开,保持单向流动(One line flow),防止不同物料混淆或交叉污染。 (3)要按工艺和质量要求,对生产区划分洁净等级,一般分为一级(100级),二级(10000级)和三级(级),见表3-1。通常以红色标志标明一、二级洁净区,以黄色标志标明三级洁净区。 表3-1厂房的洁净级别及换气次数 尘粒数立方米洁净级别 05微米 5微米 活微生物数立方米 换气次数 100级 3500 0 5 垂直层流03米秒 水平层流04米秒10000级 2000 100 20次时级 20000 500 15次时 上表中,100级洁净区适用于生产无菌而又不能对分装后成品进行加热灭菌的制品的生产关键工序和分装工序
36、。10000级洁净区适用于可灭菌的配液和其它有洁净度要求的制品生产操作。级洁净区适用于片剂、胶囊剂、丸剂及原料的精制、烘干和分装。另外,洁净区应保持正压。洁净度不同的区问应保持49帕(相当于05mm水柱或近似00386mm汞柱)的压差。 (4)洁净区的温度和湿度应与其生产及工艺要求相适应(温度控制在1824,相对湿度控制在4565为宜)。100级洁净区不宜设下水道。 (5)强毒微生物及芽胞菌制品的生产,必须在严格隔离的厂房内进行。有高危感染性(如HIV、鼠疫强毒菌)的操作工序,必须在卫生当局批准的场所,并在有特殊设备的厂房内进行,其排水及或排气应有单独的消毒处理设施。 (6)厂房内的水、电、汽
37、(气)输送管线均应设在技术夹层内,应有防尘、防昆虫、防鼠及防污染设施。建筑表面应力求光滑,无缝隙,无脱落或吸附粉尘,并有适用的照明,取暖、通风和必要的空调设施,以及卫生设施。 (7)按生产规模,应设有相应的储存原材料、原液(中间体)、半成品和成品的仓库和冷库。并根据各种物料的要求,控制适宜的保存温度和湿度。待检、合格、不合格的化学试剂及物料要严格分开,并有明显标志。危险品、毒品、废料、回收材料等应隔离储存。 (二)设备与设施 总的要求是:应有与生产规模相适应的、足够的设备及设施(包括水、电、汽及冷藏设施)。 (1)设备的安装和保养应易于消毒、清洗,能防止污染,能耐腐蚀,其布局应能防止物料相互混
38、淆或污染。 (2)无菌分装设备的有效性必须经过验证检查。高压灭菌器、干热灭菌器和除菌滤过器也应验证检查。 (3)检验用仪器、仪表、量器等计量设备,应经法定部门检定并定期复查。准确度、精确度差,不能保证质量的仪器设备,不应用于生产或检定。 四、GMP对原料和实验动物的基本要求 (一)生产用水 水是生产用基本原料。自来水需经净化处理,其质量应符合饮用标准。去离子水应定期处理树脂,按药典检查,并监测电导率。蒸馏水应采用多效蒸馏器制备,按药典检查,应符合无热原和或无菌要求。 (二)原料 (1)直接用于制备的原料如化学试剂、生物材料、血液及玻璃容器,均应按规定要求检查,合格者方可使用。 (2)包装材料如
39、包装箱及包装盒的质量应美观、坚固;盒签、瓶签及说明书的文字内容应符合生物制品规程要求,领发数量应作控制,并作记录。 (三)实验动物 用于生产(作为原材料)及检定用的普通实验动物及品系动物,应符合实验动物管理规程要求。对实验动物房的设施及饲养要求均应符合有关规定,特别要制订预防感染的严格制度,以确保实验动物是健康的。 五、GMP对卫生及无菌管理的基本要求 (一)卫生 (1)环境卫生:厂区应经常保持整洁,无堆放设备、物料或废料,堆放垃圾应远离生产车间。 (2)工艺卫生:对以下场所,包括:操作室、实验室、包装室、冷库或储藏室、更衣室及卫生间以及各种设备、仪器、仪表、容器、照明设备及门窗等处,都必须经
40、常保持整洁,无积附尘埃。 (3)个人卫生:应做到勤洗澡、勤更衣、勤理发(不留长发、胡须)、勤剪指甲,保持良好的卫生习惯。对生产人员应定期体检,建立健康档案。 (二)无菌管理(1)生产无菌制品,必须在专用的洁净室内进行。所谓洁净室是指一个封闭的隔离空间,通过特殊的高效空气过滤器(HEPA,Filter,High Efficiency Particulate Air Filter)输入洁净空气,使该区域达到应有的洁净度(见图3-11)。对该区域的温度、湿度、压力及换气频率都应作严格控制,并有仪表显示。通常采用垂直层流(Laminar flow,低速气流)室、水平层流室或局部层流室,洁净度可达100
41、级。紊流洁净室的效果较差。为保证洁净效果,最好在10000级入口处设风淋室;在级入口设气闸室。另外,在洁净室内不应存放不必要的材料,特别是未灭菌除菌的器具或材料。一切接触制品的用具、容器及加入制品的材料,用前必须严格灭菌。 (2)利用紫外灯杀菌,仍是一个传统的消毒方式。紫外线波长为136-390nm,以254nm者杀菌力最强。在已有高效洁净室(有的附装紫外灯)条件下,可以不用紫外灯。在缺乏高效净化环境下,如需采用紫外灯灭菌时,应注意其有效灭菌距离为1.8-2.0米,有效寿命仅约2000小时,失效时应及时更换。 (3)应特别注意的是,污染的主要来源是操作人员(见图3一12)。据M.Anisfel
42、d报告,人在静止休息时每分钟可释放约15万个颗粒(05微米),在站立说话时每分钟可释放约100万个颗粒,走动时每分钟可释放约300万个颗粒,其导致污染的机率为8085,操作及操作室因素占1520。因此,在洁净室的工作人员应控制在最少人数。无菌操作人员必须严格执行无菌操作细则,按无菌操作要求进行。不得佩带任何手饰,也不宜涂沫脂粉。 (4)生产用器具或材料,灭菌、除菌前和灭菌、除菌后应作明显标志。 六、GMP对生产管理的其它要求 (一)关于文件、制度、细则和记录 (1)药政文件:凡上级卫生当局下达的药政文件,包括:中华人民共和国药品管理法卫生部药品生产质理管理规范、卫生部新药审批办法、卫生部新生物
43、制品审批办法、中国生物制品规程等,都必须认真贯彻执行,以保证制品质量的可靠性和法定性。 (2)制度:在实施GMP管理中,应制订以下成文的基本制度,包括:生产管理制度,质量管理制度,卫生制度,安全制度,核对制度,质量检查制度及其它特定制度(如菌毒种管理制度)。这些制度属全厂(所)性的,也可以是部门性的。 (3)标准操作细则(SOP):在实施GMP中,应制订以下成文的标准操作细则,包括: 生产操作细则,检定操作细则,仪器操作及保养细则等。这些细则应经质量控制和生产管理部门审订和认可。 (4)记录:在实施GMP中,必须认真做好以下记录,包括:生产记录,检定记录,销售记录,及用户意见与不良反应记录。所
44、有记录应有正规的铅印格式,并须认真如实填写,字迹清楚,不得随意涂改。记录格式、内容应经质量控制和生产管理部门审订。 (二)关于包装和标签 (1)只有经质量控制部门检定,符合质量标准的制品才能进行包装。包装用标签(盒签及瓶签)和使用说明书的文字内容应符合本制品规程要求,并经质量控制部门审准。各种制品包装后,要及时清场,作好清场记录。 (2)除成品外,所有检验用试剂、生产专用溶液、原液及半成品,都应贴有标签,注明:品名、批号、日期及浓度,有的应规定效期。 (三)关于验证和核对 (1)验证:验证是一个规定的程序,它可以提供很高的可信度,使某一特定工艺过程能稳定地生产符合质量标准的制品。验证的方法及可
45、接受标准应根据不同的验证内容作出具体规定,例如,对无菌分装机的验证,按WHO规程要求:无菌分装培养基1000瓶,培育14天后,其污染率应03;按美国FDA要求,污染率应01。验证的内容包括:制造工艺、检定方法、原材料、设备、设施、仪器以及操作人员等。通过验证,可以考查工艺、方法及设备的有效性,对生产工艺提出问题,预防生产失败,保证生产质量的连续一致性。 (2)核对:为防止差错,GMP要求对生产全过程的核对。包括:生产流程及记录;检定方法及结果;半成品及成品的转移;成品的标签、品名、规格、批号、失效期等。对一些关键步骤及内容如制品转移记录及凭据和发出制品的检定报告等应进行双核对! 七、GMP对质量管理的基本要求 (一)质量管理的组织系统 按全面质量管理(TQC)要求,根据我国的实际情况,生物制品生产企业应建立完善的质量管理的组织系统,这个系统应包括以下儿个方面:主管质量的企业领导入;GMP领导小组或全面质量管理委员会;质量控制部门(质量管理处、质量检定处或质量控制处);生产管理部门(生产管理处或生产计划处);三级质量监督网,由所(厂)级、科室级和班组级质量监督员(或质量巡视员、质量检查员)组成,群众性质量管理(QC)小组。主管质量的企业领导入主管质量方针的制定及全面质量管理,组织建立质量体系和实施质量目标。全面质量管理委员会或GMP领导小组应由企业领导入直接领导或由其
限制150内