慢性丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物临床试验技术指导原则.pdf
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1、 一、目的和适用范围 . 1 二、疾病及治疗背景 . 1 三、早期临床试验 . 2 (一)首次人体研究 . 3 (二)概念验证与单药剂量探索研究 . 3 (三)药物相互作用研究 . 4 四、探索性临床试验 . 5 五、确证性临床试验 . 7 (一)试验设计 . 7 (二)试验人群 . 11 (三)入选标准 . 12 (四)随机化、分层和盲法 . 14 (五)特殊人群 . 14 (六)剂量选择 . 17 (七)有效性终点 . 18 (八)试验流程和评估时间安排 . 20 (九)统计学注意事项. 20 (十)联合治疗方案有效性评价注意事项 . 23 (十一)安全性评价 . 24 六、其他注意事项
2、. 24 (一)药代动力学/药效学注意事项 . 24 (二)临床病毒学注意事项 . 26 七、缩略语表 . 30 1 一、目的和适用范围 本指导原则目的是针对慢性丙型肝炎 (CHC) , 协助药物研发者和临床研究者进行针对慢性丙型肝炎病毒(HCV)的直接作用抗病毒药物(DAA)的临床研发,涵盖新药临床试验申请前(pre-IND)至新药上市申请(NDA)和上市后阶段。本指导原则中,针对 HCV 的 DAA 是指可通过与 HCV 基因组、多聚蛋白或其多聚蛋白裂解产物直接相互作用,从而干扰 HCV 复制周期中特定步骤的药物。 本指导原则不适用于以下药物的临床研发:靶向病毒复制所需宿主功能/物质的药物
3、、用于基于免疫机制的 HCV 感染治疗药物(如干扰素IFN药物) 、预期可减轻或逆转 CHC 临床或病理生理结局 (如预防肝细胞癌HCC或逆转肝纤维化) 的急性丙型肝炎治疗药物,或其他不含抗病毒机制的疗法。 本指导原则不包括对临床试验设计或统计分析一般问题的讨论。相关问题请参照国家药品监督管理局发布的其他相关指导原则和人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH) 相关指导原则。本指导原则主要针对只在 HCV DAA 药物临床试验中出现的试验设计问题。本指导原则为建议性的,不作为新药上市注册的强制性要求,且为当前阶段性的观点。 二、疾病及治疗背景 HCV 属于黄病毒科肝炎病毒属, 基因组为单股正
4、链核糖核2 酸(RNA) ,在遗传学上可分为 7 个基因型。目前我国 HCV 感染者约有 1000 万例,HCV 1b 和 2a 基因型在我国较为常见,1b 型约为 56.8,2a 型约为 24.1,3 型约为 9.1,6 型约为6.3,基因 4 型、5 型及 7 型报道极少、具体构成比不详,全国各地基因型构成有所差异。感染 HCV 后可逐渐进展为肝硬化,一旦发展成肝硬化,HCC 的年发生率为 24。肝硬化和肝细胞癌是 CHC 的主要死因。 CHC 治疗的最终目的为降低终末期肝疾病及其并发症 (包括失代偿性肝硬化、肝脏移植和 HCC)的发生率。但由于肝病进展的发生所需时间较长,因此临床医生采用
5、持续病毒学应答(SVR, 定义为完成一个疗程后数月血样中未检出HCV RNA)作为确定治疗成功的指标。SVR 被视为病毒学治愈。 总治疗持续时间和治疗方案的选择可能取决于 HCV 基因型或亚型以及多种疾病因素如 HCV RNA 水平或是否存在肝硬化。多年来,CHC 治疗的标准治疗为聚乙二醇化干扰素(peg-IFN) -2 与利巴韦林 (RBV) 联合治疗 24 周 (基因型 2 和 3)或 48 周 (基因型 1 和其他基因型) 。 在 peg-INF 和 RBV 基础上增加 DAA(例如 HCV 蛋白酶抑制剂)用药可大幅提高 SVR。目前,只需使用 DAA(不含 IFN)即可在大部分 HCV
6、 感染患者人群中实现 90%以上 SVR 率,已得到广泛认可。 三、早期临床试验 3 (一)首次人体研究 HCV DAA 药物的早期临床评价应遵循药物研发的一般规律,获得支持药物安全性和抗病毒活性的充分数据,为后期临床试验设计提供依据。整体而言,I 期临床试验主要评估 DAA药物的安全性、药代动力学和初步抗病毒活性。一般建议在健康志愿者中(必要时可在患者中)开展单次和或多次给药剂量递增试验, 以评估药物首次用于人体的安全性和药代动力学。对于口服给药,需开展食物影响试验研究,以推断未来可能的用药方式为将来给药方案制定和说明书撰写提供依据。另外,根据药物预期的安全性情况,亦可在目标适应症病人群体中
7、开展上述研究,具体方法可参见相关技术指导原则。 (二)概念验证与单药剂量探索研究 在 HCV 感染患者中开展的概念验证研究应设计为随机、重复给药、剂量范围探索、单药治疗试验,应采集密集药代动力学、安全性和 HCV RNA 数据。建议在初治且无肝硬化或肝硬化程度极低、无严重并发症的 HCV 感染患者中开展概念验证试验。在初治患者中证明安全性和抗病毒活性后,可酌情在经治患者中开展相关的试验。 所选择的剂量需考虑 HCV 基因型、动物毒理学研究及健康志愿者临床试验数据。 所选剂量的血浆和/或肝组织药物暴露量应为针对相关 HCV 基因型/亚型的药物的蛋白结合率校正细4 胞培养 EC50值的数倍。 概念
8、验证研究中,单药治疗的最长推荐持续时间应根据药物的作用机制、药代动力学、预期的耐药屏障、研究人群和同类及其他类药物的相关信息确定。例如,对于具有低耐药屏障以及与其他同类药物具有重叠耐药途径的非结构蛋白(NS)3/4A 蛋白酶抑制剂或 NS5A 抑制剂, 单药治疗的最长推荐持续时间约为 3 天。此类情况下,建议单药治疗不超过 3 天,因为这些 DAA 类药物的既往数据提示,单药治疗期间可迅速筛选出耐药病毒,而且长期耐药筛选可降低其他治疗的有效性,并限制试验患者今后的治疗选择。但对于代表新 DAA 类别、预测具有更高耐药屏障或需要给药多日才能达到稳态血浆浓度的DAA,3-7 天的给药持续时间可能较
9、为合理。此外,对于靶向细胞内 HCV 复制(通过减少受感染细胞数目降低 HCV RNA)的非特异性药物,单药治疗数周较为恰当。所有 DAA 单药治疗试验方案均应说明拟定治疗持续时间合理性的依据。此外,对于半衰期特别长、可导致耐药的药物,其单药治疗试验应包含风险最小化计划。 (三)药物相互作用研究 DAA 药物需要联合用药才能有效治疗慢性丙肝。 在概念验证研究达到预定终点之后,应尽早开展相关研究,为临床研究和临床实践中采用联合治疗方案提供支持。在进人期和期5 临床试验前,应该完成拟定联合治疗方案中各药物间相互作用的研究。 建议开展与影响药物 CYP 代谢酶和转运体活性的药物间相互作用研究。根据研
10、究药物的目标适应症人群,适时开展与其他可能合并用药的药物间相互作用研究。 四、探索性临床试验 受作用机制、拟定目标患者人群、HCV 基因型、可用治疗选择等因素影响,口服 DAA 药物联合用药方案的期临床试验设计存在较大差异。应在 II 期试验中开展剂量和持续时间范围探索,以选择出在 III 期试验中进一步评价的最佳剂量和治疗持续时间。通常,期临床试验应采用随机对照设计,比较不同剂量和治疗持续时间组成的 DAA 药物联合治疗方案(可为试验用药物+试验用药物或已批准药物+试验用药物)。 治疗方案中 DAA 的数量取决于药物早期开发阶段中确定的各药物活性和估计耐药屏障。推荐 SVR12(定义为治疗停
11、止后 12 周持续病毒学应答)作为主要终点。应随访患者,直至治疗停止后第24 周,以进一步确认 SVR12 作为病毒学成功指标的可靠性。试验应依据基因型/亚型或预测对治疗结局具有重要影响的其他关键基线特征进行分层随机。 初步试验应包括频繁的 HCV RNA 监测,并依据不良病毒学结局 (例如病毒学突破或复发) 制定试验终止标准。 如可行,试验方案应包括病毒治疗失败患者的备选治疗方案(可由试验6 用和/或已批准药物组成) 。 对于按试验方案规定接受再治疗 (已批准和/或试验用药物)的患者,应采集其最终的 SVR12 和SVR24 (定义为停止治疗后 24 周持续病毒学应答) 有效性结局数据,并在
12、试验总结报告或其他相关监管申报文件中报告,因为这些数据可为今后的临床试验设计以及临床实践提供信息。 由于临床试验和临床实践中使用的 HCV DAA 药物越来越多,未来 DAA 药物经治患者数量也会增加。造成既往 DAA 药物联合治疗失败的宿主和病毒因素很多,例如肝硬化、免疫系统对 HCV 清除不佳、高基线 HCV RNA 水平、药物暴露量不足、依从性不佳、耐受性不佳或药物耐药性等。鼓励申办者研究和评价新的治疗方案, 以解决经治患者未被满足的临床需求。完成某 DAA 药物联合治疗方案的完整疗程但未实现 SVR 的患者可能尤其难以治疗。 多轮 DAA 治疗失败可能会严重限制患者的治疗选择;因此,D
13、AA 经治患者的初步试验应包含预计可使患者实现 SVR几率最大的治疗方案和治疗持续时间。例如,只能在先获得更长的治疗持续时间下会出现 SVR 的初步证据后才对相对较短的治疗持续时间进行探索。再治疗方案可能需要根据许多因素(例如既往 DAA 治疗史和耐药性特征)进行个体化。耐药性筛选需求取决于治疗方案中的具体药物类别、在 DAA 经治人群中开展的其他试验所得新数据以及患者人群特征, 包括 HCV 7 DAA 暴露史、peg-IFN/RBV 治疗史。 可考虑针对特殊人群,如肝肾功能不全、老年人群等器官功能障碍人群,按照相应指导原则要求,进行暴露水平影响因素研究。 五、确证性临床试验 确证性临床试验
14、的目的是在探索性试验的基础上,在目标人群中进一步确证临床获益的情况,为上市提供充分数据。 (一)试验设计 新药和可获得的已批准治疗药物用于拟定适应症人群的获益-风险特征是确定恰当的临床试验设计的重要因素。 建议至少开展一项随机、阳性对照的关键有效性研究。III 期对照试验中的阳性对照药应选择已批准上市的、治疗指南或共识推荐用于治疗慢性 HCV感染的当前标准疗法或最佳疗法的抗病毒药物。 随机、阳性对照试验设计中可直接与已批准、推荐的治疗方案进行安全有效性对比。推荐申办方在研究开始前与监管机构就阳性对照药及患者人群选择进行讨论。尽管随机、对照、比较性研究为首选,但在某些特殊情况下历史对照的单臂研究
15、也能接受。不过历史对照有其局限性,比如可能的预后影响因素的基线水平难以具有可比性。 1、未经治疗及 DAA 初治患者 应开展至少一项随机化、阳性对照非劣效性(NI)或优效8 性设计的确证性研究。若采用非劣效试验设计,申办方应提前就 NI 界值的选择、试验设计和数据分析计划的合理性与监管结构进行讨论。 除随机化、阳性对照试验或随机化、阳性对照试验不可行(如我国少见的基因型) , 可考虑单臂试验时, 对认为不需要即刻治疗的患者可采取以安全性对比为目的的即刻治疗对比延迟启动治疗试验设计。这种设计中,患者应随机分至 DAA 治疗组或安慰剂组,在预期的治疗持续时间内接受治疗。治疗结束时,随机分至安慰剂组
16、的患者可转而接受 DAA 治疗方案。延迟启动治疗设计的目的在于比较 DAA 和安慰剂的安全性,而主要有效性比较则将试验开始时的 HCV 推荐治疗方案的历史参考值作为对照。申办方应在试验方案中纳入足够信息,以支持历史对照的选择;还应在试验中作好充分准备,以维持试验盲态,并使安慰剂组患者脱落可能性降至最低。其他还可采用剂量或治疗持续时间比较试验,主要有效性比较也应为每个试验组与试验开始时的 HCV推荐治疗方案的历史参考值的对比。 2、治疗反应存在差异的人群 (1)DAA 经治患者 含 DAA 方案治疗失败的患者群体有新的治疗需求。由于该类受试人群的有效性数据有限,目前尚不能对上述目标人群的临床试验
17、设计提出详细建议。 9 整体而言,对于含 DAA 方案治疗失败的患者,支持该人群适应症所需的试验设计和患者数量取决于 II期研究有效性数据、患者人群的具体特征和其他治疗方案的可获得性。申办者应就 DAA 经治患者中的开发计划与监管机构提前讨论。 (2)特殊基因型 对于只在中国开展的试验,由于基因型 4、5、7 的流行率较低,因此可能难以在试验中入组足够数量的该类基因型患者以充分鉴定药物对所有主要亚型的有效性特征。上述基因型患者治疗的的安全有效性数据有限,故监管机构对支持该人群所需的临床试验设计和患者数量尚难以做出详细建议,申办者应就该人群中的开发计划与监管机构提前讨论。 从临床已观察到的有效性
18、情况看,基因 3 型特别是 3b 型患者 DAA 治疗失败率相对较高,因此应关注新药在该患者人群中的有效性数据。申办者应就该人群中的开发计划与监管机构提前讨论并达成一致。 可考虑下列两种方法: 如将基因 3b 型与其他基因型受试者入组到同一个随机对照确证性临床试验中,应保证纳入足够数量的基因 3b 型受试者,以能够支持该人群有效性的评价,否则试验总体人群的阳性结果可能难以支持基因 3b 型受试者的有效性评价。或也可考虑基因 3b 型受试者单独开展一项确证性研究,这种情况下,样本量也不应过小,可考虑接受单臂设计等灵活的试验设计。 10 (3)失代偿性肝硬化和移植前或移植后的患者 与代偿性疾病相比
19、, 失代偿疾病可能需要更多药物和/或更长治疗持续时间才能实现病毒抑制。 如可行,鼓励开展阳性对照试验。可通过剂量或治疗持续时间比较或单组、历史对照试验获得安全性和有效性数据。为支持说明书中的适应症描述,应提前与监管机构讨论所需的失代偿性肝病患者入组数量。将通过该治疗方案在代偿性肝病人群 II、III 期中证明的安全性情况决定失代偿肝病人群所需的安全性数据库的最小样本量。 按照要求并基于该新药的代谢谱,申办方应利用最常用的免疫抑制药物开展药物相互作用试验, 以支持移植后患者 DAA治疗方案与免疫抑制剂联合用药时的剂量。 强烈建议通过 DAA 联合用药治疗 HCV 的初次 NDA 申报资料中包含失
20、代偿性肝硬化以及肝脏移植前、移植后患者的临床数据。此类数据应包括: 与最常用的免疫抑制类药物之间的药物相互作用数据(依据新药的潜在药物相互作用) ; 从一个或多个失代偿性肝硬化患者和肝脏移植前、移植后患者队列中获得的按推荐治疗持续时间给药的安全性数据。 晚期肝病人群的安全性评价可能需要整合其他安全性分析,以评估新药在此特殊人群中的安全性。试验方案制定期间,应11 与监管机构讨论具体的肝脏安全性监测和治疗终止标准,以纳入该人群的特异性病例选择标准和实验室临界值。 鼓励通过独立仲裁委员会对失代偿性肝病和/或等待肝移植的患者队列中出现的所有严重肝脏事件、 死亡、 肝移植和ALT、AST 变化进行评价
21、。 NDA 应包含 SVR12 的评估时间点时的终末期肝病模型(MELD) 和肝功能分级 (Child-Pugh 分级) 评分较基线变化的分析。推荐长时间的随访以明确临床结局,如肝脏疾病的进展或恢复、肝脏相关病死率、肝细胞癌发生情况、肝衰竭需要肝移植的情况。 开发早期应考虑在该人群中进行扩展适应症人群临床研究或安全性研究的计划。 (二)试验人群 入组的患者应确诊 CHC,即至少符合以下其中一项标准: 筛选前至少 6 个月内抗 HCV 抗体、HCV RNA 或 HCV基因型阳性,且筛选时 HCV RNA 和抗 HCV 抗体阳性 或 筛选时抗 HCV 抗体和 HCV RNA 阳性,有 CHC 的临
22、床或实验室证据,如肝脏活检或非侵入性检查显示肝脏纤维化。 应尽可能广泛地纳入适合抗病毒治疗的不同特征的人群。对于不同 HCV 基因型或亚型, DAA 抗病毒活性可能存在差异,12 因此,开发药物时可靶向具体的基因型,或以具体亚型为靶标优化治疗方案。 建议II、 III期试验中纳入代偿性肝硬化的患者。同时, 鼓励在对新药需求最强烈的患者中开展DAA联合用药,例如出血障碍的患者、移植患者、晚期慢性肾脏病患者、失代偿性肝硬化患者以及既往 DAA 治疗方案失败患者。 国际多中心临床试验样本量分配可参考 ICH E17 相关规定。药物开发期间, 尤其是 III 期试验中, 建议男性和女性、 各人种、各年
23、龄组、各体重组有足够数量的代表,并且建议纳入足够数量的肝硬化患者、出血障碍患者、静脉用药患者,如若新药为全基因型 DAA, 那各基因型和亚型均需纳入足够数量的受试者。 (三)入选标准 1、肝硬化评估 肝硬化是影响治疗结局的重要因素。确定受试者的基线肝硬化状态对于确定肝硬化的存在与有效性、安全性以及药代动力学之间相关性仍至关重要。申办方应在整个药物开发期间纳入足够数量的、有肝硬化证据的患者,以探索肝硬化与安全性和有效性结局之间的相关性。 为确定是否存在肝硬化,应总结不同肝硬化患者检查模式及其敏感性和特异性的参考文献,为非侵入性检查模式提供支持。 2、HCV 基因型考虑 13 某些 DAA 具有抗
24、多种 HCV 基因型的抗病毒活性, 而且申办方可能希望申请治疗多种 HCV 基因型的适应症。 与 HCV 基因型 1 一样,应分别确定治疗每种 HCV 基因型的有效性,某些 DAA 治疗方案对于不同亚型可能具有不同有效性。临床试验数据应足以获得每种最常见的亚型之间的应答信息差异,并确认拟定的治疗方案是否对任何亚型存在有效性降低的情况。应在 III 期试验开始前与监管机构讨论每种基因型/亚型的人群数量。 非临床病毒学数据应能鉴别各 DAA 或 DAA 联合用药方案对代表中国主要亚型的患者分离株所衍生的 HCV复制子 (或其他合适的细胞培养物系统) 的抗HCV活性和耐药屏障特征。 3、DAA 治疗
25、史 所有临床试验方案应描述与既往 DAA 治疗史相关的入选标准。如果 DAA 经治患者有资格入组,则试验方案应指明可入选或需排除的既往使用过的具体 DAA 药物或类别。为支持DAA 经治患者的广泛适应症,应在以往曾暴露于不同 DAA 类别(包括与研究药物或治疗方案同类的药物)的研究人群中证明有效性。此类情况下,尤其应在既往接受与试验药物同类DAA 或联合方案治疗时出现因耐药而换药的 HCV 人群中证明其有效性;申办者应考虑在筛选时通过耐药性分析,富集此类人群。 14 4、关键亚组 如若纳入了以下患者, 则应确定下列关键亚组中的有效性,包括: 伴和不伴肝硬化患者 伴代偿性和失代偿性肝病患者 携带
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