小儿肾小球疾病的免疫治疗进展要点教案资料.ppt
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1、小儿肾小球疾病的免疫治疗进展要点二、肾病综合征二、肾病综合征(nephrotic syndrome)单纯型单纯型(Simple Type NS)肾炎型肾炎型(Nephritic Type NS)皮质激素治疗效应分型皮质激素治疗效应分型:激素敏感型激素敏感型(Steroid-Responsive NS)激素耐药型激素耐药型(Steroid-resistant NS)激素依赖型激素依赖型 (Steroid-Dependent NS)NSNS复发与频复发复发与频复发(Relaps and Frequently RelapsRelaps and Frequently RelapsRelaps and
2、Frequently RelapsRelaps and Frequently Relaps)三、孤立性血尿或蛋白尿三、孤立性血尿或蛋白尿(Isolated Hematuria or Proteinuria Isolated Hematuria or Proteinuria)孤立性血尿孤立性血尿孤立性血尿孤立性血尿持续性(持续性(持续性(持续性(persistentpersistent)再发性(再发性(再发性(再发性(recurrentrecurrent)孤立性蛋白尿孤立性蛋白尿孤立性蛋白尿孤立性蛋白尿体体体体 位位位位 性(性(性(性(orthostaticorthostatic)非体位性(非
3、体位性(非体位性(非体位性(non-orthostatic)non-orthostatic)继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病紫癜性肾炎(紫癜性肾炎(Purpura nephritis)狼疮性肾炎(狼疮性肾炎(lupus nephritis)HBV相关性肾炎相关性肾炎(HBV-ASSOCIATED Glomerulonephritis)其它其它遗传性肾小球疾病遗传性肾小球疾病(EREDITARY Glomerulonephritis)EREDITARY Glomerulonephritis)先天性肾病综合征先天性肾病综合征(congenital Glomerular(congenital Glo
4、merular Disease)Disease)遗传性进行性肾炎(遗传性进行性肾炎(Alport syndrome Alport syndrome)家族性再发血尿家族性再发血尿(Familiar recurrent(Familiar recurrent Hematuria)Hematuria)其他其他:如:甲膑综合征如:甲膑综合征病理分型病理分型微小病变型(微小病变型(微小病变型(微小病变型(MCNSMCNSMCNSMCNS););););非微小病变型:非微小病变型:非微小病变型:非微小病变型:vv系膜增殖性肾炎系膜增殖性肾炎系膜增殖性肾炎系膜增殖性肾炎vv局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球
5、硬化局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化vv膜性肾病膜性肾病膜性肾病膜性肾病vv膜增殖性肾炎膜增殖性肾炎膜增殖性肾炎膜增殖性肾炎vv其他其他其他其他 正常肾小球切面,系膜干呈分枝状,毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。正常肾小球切面,系膜干呈分枝状,毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。PAS x 260 PAS x 260微小病变型肾微小病变型肾病综合征(病综合征(MCNSMCNS)。光镜下肾小球结构正常(有些病例可有轻度系膜增宽)。)。光镜下肾小球结构正常(有些病例可有轻度系膜增宽)。PAS x 410 PAS x 410微小病变型微小病变型肾病综合征。肾小球毛细血管壁呈典型的肾
6、病综合征改变:弥漫足突(肾病综合征。肾小球毛细血管壁呈典型的肾病综合征改变:弥漫足突(FPFP)融合。尿腔内微绒毛)融合。尿腔内微绒毛(MVMV)形成)形成,足细胞(,足细胞(P P)水肿,内皮细胞()水肿,内皮细胞(EnEn)轻度肿胀。)轻度肿胀。EM x 17000 EM x 17000局局灶性肾小球肾炎。图中灶性肾小球肾炎。图中1111点处的小叶系膜增生最为明显。点处的小叶系膜增生最为明显。HE x 260 HE x 260局灶节段性肾局灶节段性肾小球硬化早期。肾小球的一个小叶硬化与球囊壁粘连,周围有较多上皮细胞围绕。小球硬化早期。肾小球的一个小叶硬化与球囊壁粘连,周围有较多上皮细胞围绕
7、。PAS x 410 PAS x 410局灶节段局灶节段性肾小球硬化。肾小球门区的硬化进一步发展,有透明物质沉积其中,性肾小球硬化。肾小球门区的硬化进一步发展,有透明物质沉积其中,附近的小附近的小动脉壁轻度增厚。动脉壁轻度增厚。PASx260PASx260系膜增生系膜增生性肾小球肾炎。性肾小球肾炎。6 6岁男孩,临床表现为急性肾炎综合征伴有肾病综合征,岁男孩,临床表现为急性肾炎综合征伴有肾病综合征,2 2个月个月后自愈,无链球菌感染证据。后自愈,无链球菌感染证据。HE x 410 HE x 410系膜增生系膜增生性肾小球肾炎。临床表现为隐袭发病的肾病综合征,对治疗不敏感。性肾小球肾炎。临床表现
8、为隐袭发病的肾病综合征,对治疗不敏感。PAS x 260 PAS x 260系膜系膜增生性肾小球肾炎。显示系膜增生和散在的沉积物(增生性肾小球肾炎。显示系膜增生和散在的沉积物(D D)。)。EM x 7000 EM x 7000 典型典型的膜性肾小球肾炎。毛细血管壁明显增厚,细胞无增生。的膜性肾小球肾炎。毛细血管壁明显增厚,细胞无增生。PAS x 320 PAS x 320膜性肾小膜性肾小球肾炎。肾小球毛细血管壁有许多粉红色上皮下沉积物和黑色球肾炎。肾小球毛细血管壁有许多粉红色上皮下沉积物和黑色“钉突钉突”。PASM x 1000 PASM x 1000膜性肾小球膜性肾小球肾炎。肾小球毛细血管
9、壁上皮侧可见沉积物(肾炎。肾小球毛细血管壁上皮侧可见沉积物(D D)和小钉突()和小钉突(S S),足突(),足突(FPFP)完全融合,)完全融合,足细胞水肿足细胞水肿,快活腔(,快活腔(u u)内有许多微绒毛()内有许多微绒毛(MVMV)。)。EM x 16000 EM x 16000膜性肾小球肾膜性肾小球肾炎第炎第期。基膜上皮侧有不同密度的沉积物(期。基膜上皮侧有不同密度的沉积物(D D)、空区和细小钉突部分覆盖在沉积物上方)、空区和细小钉突部分覆盖在沉积物上方 EMx84000 EMx84000系膜毛细系膜毛细血管性肾小球肾炎(血管性肾小球肾炎(I I型)。肾小球系膜区增宽,毛细血管壁增
10、厚,局部双轨形成。型)。肾小球系膜区增宽,毛细血管壁增厚,局部双轨形成。PAS x 260 PAS x 260系膜毛细系膜毛细血管性肾小球肾炎(血管性肾小球肾炎(I I期)。上图病变经高倍放大后显示明确的双轨。期)。上图病变经高倍放大后显示明确的双轨。PAS x 1000 PAS x 1000膜增殖性肾小膜增殖性肾小球肾炎球肾炎I I型。显示肾小球毛细血管壁的双轨,固有的基膜(型。显示肾小球毛细血管壁的双轨,固有的基膜(BMBM)在外侧,新生的基膜(系膜基质?)在外侧,新生的基膜(系膜基质?MMMM)在内侧,后者在内侧,后者附着于内皮细胞。两层基膜间为插入的系膜细胞的胞浆(附着于内皮细胞。两层
11、基膜间为插入的系膜细胞的胞浆(MCMC)。)。EM x 9600 EM x 9600新月体性肾小球肾炎。细胞性新月体覆盖在肾小球丛的局部,图中新月体性肾小球肾炎。细胞性新月体覆盖在肾小球丛的局部,图中8 8点处可见点处可见粉红色纤维蛋白沉积物。粉红色纤维蛋白沉积物。Masson x 260 Masson x 260硬化性肾小球肾炎晚期。肾皮质中有硬化性肾小球肾炎晚期。肾皮质中有2 2个几乎完全硬化的肾小球和个几乎完全硬化的肾小球和1 1个节段性硬个节段性硬化的肾小球,肾小管萎缩、扩张。化的肾小球,肾小管萎缩、扩张。PAS x 100 PAS x 100硬化性肾小球肾炎。硬化的肾小球周围有淋巴细
12、胞为主的炎症细胞浸润。硬化性肾小球肾炎。硬化的肾小球周围有淋巴细胞为主的炎症细胞浸润。HE x HE x 260260肾小球疾病与免疫的关系肾小球疾病与免疫的关系目前倾向于将肾小球疾病归纳为自身免疫性疾病的范畴目前倾向于将肾小球疾病归纳为自身免疫性疾病的范畴目前倾向于将肾小球疾病归纳为自身免疫性疾病的范畴目前倾向于将肾小球疾病归纳为自身免疫性疾病的范畴1.1.免疫复合物致病免疫复合物致病2.T2.T细胞功能失衡细胞功能失衡3.3.细胞因子参与细胞因子参与4.4.抗独特型免疫网络抗独特型免疫网络肾小球疾病的免疫治疗肾小球疾病的免疫治疗一、糖皮质激素一、糖皮质激素(Glucocorticoid,G
13、C)药药 物物:泼尼松泼尼松 甲基强的松龙甲基强的松龙 氟美松氟美松药理效应:药理效应:抗炎(通过受体作用)抗炎(通过受体作用)免疫抑制免疫抑制 适应症:适应症:原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病 MCNS MCNS MCNS MCNS:首选口服激素:首选口服激素:首选口服激素:首选口服激素 FSGS FSGS FSGS FSGS:至少:至少:至少:至少4mo4mo4mo4mo,6mo6mo6mo6mo后无效才能宣布激素抵抗后无效才能宣布激素抵抗后无效才能宣布激素抵抗后无效才能宣布激素抵抗 M N M N M N M N:激素联合细胞素药物治疗:激素联合细胞素药物
14、治疗:激素联合细胞素药物治疗:激素联合细胞素药物治疗 MPGN MPGN MPGN MPGN:激素反应较好,:激素反应较好,:激素反应较好,:激素反应较好,RPGN:RPGN:RPGN:RPGN:选用大剂量甲基强的松龙冲击疗法选用大剂量甲基强的松龙冲击疗法选用大剂量甲基强的松龙冲击疗法选用大剂量甲基强的松龙冲击疗法 IgAN:IgAN:IgAN:IgAN:表现为肾病综合征和急进性肾小球肾炎时给表现为肾病综合征和急进性肾小球肾炎时给表现为肾病综合征和急进性肾小球肾炎时给表现为肾病综合征和急进性肾小球肾炎时给予激素和细胞毒药物治疗。予激素和细胞毒药物治疗。予激素和细胞毒药物治疗。予激素和细胞毒药物
15、治疗。继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病:狼疮性肾炎狼疮性肾炎狼疮性肾炎狼疮性肾炎(Lupus nephritis(Lupus nephritis(Lupus nephritis(Lupus nephritis,LN)LN)LN)LN)紫癜肾炎,肾病型紫癜肾炎,肾病型紫癜肾炎,肾病型紫癜肾炎,肾病型治疗方法治疗方法口服激素:口服激素:泼尼松泼尼松1-2mg/kg.d41-2mg/kg.d4周后,周后,改为改为1mg/kg1mg/kg隔天隔天44周,周,以后每以后每2-42-4周减量周减量25%25%。甲基强的松龙(甲基强的松龙(MPMP)冲击疗法:)冲击疗法:适应
16、症:重症慢性肾小球肾炎、肾病综适应症:重症慢性肾小球肾炎、肾病综合征、合征、IgAIgA肾炎、口服激素无效的系膜增肾炎、口服激素无效的系膜增殖性肾炎、殖性肾炎、FSGSFSGS或部分膜增殖性肾炎患或部分膜增殖性肾炎患者,者,用药方法:是用药方法:是15-30mg/kg.d(15-30mg/kg.d(总剂量总剂量1.0g/d),qd3d1.0g/d),qd3d或隔天一次或隔天一次66天天 肾囊内注射肾囊内注射MPMP的研究的研究19951995年于仲元开始年于仲元开始B B超引导下向每侧的肾脂肪囊内注射超引导下向每侧的肾脂肪囊内注射MP MP 40mg40mg,每周,每周2 2次,连续次,连续5
17、 5周共十次周共十次损伤性治疗损伤性治疗二、细胞毒类药物二、细胞毒类药物1 1直接杀死淋巴细胞:直接杀死淋巴细胞:CTX CTX CTX CTX:氮芥的衍生物,在体内经肝微粒混合功能氧化酶氮芥的衍生物,在体内经肝微粒混合功能氧化酶氮芥的衍生物,在体内经肝微粒混合功能氧化酶氮芥的衍生物,在体内经肝微粒混合功能氧化酶P450P450P450P450活化后具有烷化活力,有活性的代谢物磷酰胺氮活化后具有烷化活力,有活性的代谢物磷酰胺氮活化后具有烷化活力,有活性的代谢物磷酰胺氮活化后具有烷化活力,有活性的代谢物磷酰胺氮芥,可与芥,可与芥,可与芥,可与DNADNADNADNA形成交叉联结,影响形成交叉联结
18、,影响形成交叉联结,影响形成交叉联结,影响DNADNADNADNA功能,抑制细胞功能,抑制细胞功能,抑制细胞功能,抑制细胞生长和繁殖。其为细胞周期非特异性药物,但对生长和繁殖。其为细胞周期非特异性药物,但对生长和繁殖。其为细胞周期非特异性药物,但对生长和繁殖。其为细胞周期非特异性药物,但对G2 G2 G2 G2 期期期期作用显著,所以对细胞剧期各时相细胞均有杀伤作用,作用显著,所以对细胞剧期各时相细胞均有杀伤作用,作用显著,所以对细胞剧期各时相细胞均有杀伤作用,作用显著,所以对细胞剧期各时相细胞均有杀伤作用,特别是对增殖迅速的细胞有较强的杀伤力。特别是对增殖迅速的细胞有较强的杀伤力。特别是对增
19、殖迅速的细胞有较强的杀伤力。特别是对增殖迅速的细胞有较强的杀伤力。适应症:适应症:对激素依赖或耐药的难治性肾病:包括部分对激素依赖或耐药的难治性肾病:包括部分病理类型为病理类型为FSGSFSGS、膜性肾病(、膜性肾病(MNMN)、系膜增)、系膜增殖性肾炎(殖性肾炎(MsPGNMsPGN)、膜增殖性肾炎)、膜增殖性肾炎(MPGN)(MPGN)副作用:副作用:近期不良反应:如白细胞减少、肝功近期不良反应:如白细胞减少、肝功近期不良反应:如白细胞减少、肝功近期不良反应:如白细胞减少、肝功能损害、出血性膀胱炎能损害、出血性膀胱炎能损害、出血性膀胱炎能损害、出血性膀胱炎远期不良反应:对性腺的损伤,注意总
20、累积量远期不良反应:对性腺的损伤,注意总累积量远期不良反应:对性腺的损伤,注意总累积量远期不良反应:对性腺的损伤,注意总累积量(150-200 mg(150-200 mg(150-200 mg(48484848月)还可增加月)还可增加月)还可增加月)还可增加缓解率(缓解率(缓解率(缓解率(3 3 3 3)。)。)。)。不良反应:不良反应:肾毒性作用。肾毒性作用。肾毒性作用。肾毒性作用。(2)FK5062)FK506(他克莫司、普乐可复):(他克莫司、普乐可复):是于是于是于是于1984198419841984年从土壤微生物培养基中分离出来的一种新年从土壤微生物培养基中分离出来的一种新年从土壤微
21、生物培养基中分离出来的一种新年从土壤微生物培养基中分离出来的一种新型免疫抑制剂,与型免疫抑制剂,与型免疫抑制剂,与型免疫抑制剂,与CsACsACsACsA作用机制类似,作用机制类似,作用机制类似,作用机制类似,通过与细胞内的受体通过与细胞内的受体通过与细胞内的受体通过与细胞内的受体FKBPFKBPFKBPFKBP结合,形成药物受体复合物结合,形成药物受体复合物结合,形成药物受体复合物结合,形成药物受体复合物而抑制钙调磷酸酶的活性,而钙调磷酸酶调控对细胞而抑制钙调磷酸酶的活性,而钙调磷酸酶调控对细胞而抑制钙调磷酸酶的活性,而钙调磷酸酶调控对细胞而抑制钙调磷酸酶的活性,而钙调磷酸酶调控对细胞因予和
22、信号蛋白起调节作用的因予和信号蛋白起调节作用的因予和信号蛋白起调节作用的因予和信号蛋白起调节作用的T T T T细胞核因子细胞核因子细胞核因子细胞核因子(NFAT)(NFAT)(NFAT)(NFAT)和和和和NF-NF-NF-NF-BBBB出,抑制出,抑制出,抑制出,抑制IL-2IL-2IL-2IL-2和它介导的和它介导的和它介导的和它介导的T T T T细胞的激活与增殖反细胞的激活与增殖反细胞的激活与增殖反细胞的激活与增殖反应。阻断炎症因子分泌,抑制其他由激活的应。阻断炎症因子分泌,抑制其他由激活的应。阻断炎症因子分泌,抑制其他由激活的应。阻断炎症因子分泌,抑制其他由激活的T T T T淋巴
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