磷霉素钠“时间差冲击疗法”在抗重症感染中的临床应用2教案资料.ppt
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1、磷霉素磷霉素钠“时间差冲差冲击疗法法”在在抗重症感染中的抗重症感染中的临床床应用用2 2ESBLs的基本概念的基本概念ESBLs 是是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写的缩写(超广谱(超广谱-内酰胺内酰胺酶)。酶)。ESBLs革兰阴性需氧菌产生革兰阴性需氧菌产生多为多为质粒介导质粒介导 灭活青霉素类,头孢菌素类,单环灭活青霉素类,头孢菌素类,单环-内酰胺内酰胺 类。类。一般可被克拉维酸,舒巴坦和三唑巴坦抑制一般可被克拉维酸,舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类。通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类。代表菌株主要为代表菌株主要为肺炎克雷白杆菌肺炎
2、克雷白杆菌和和大肠杆菌大肠杆菌。ESBLsESBLs的代表菌株的代表菌株 大肠埃希菌大肠埃希菌(主要主要)克雷伯肺炎杆菌克雷伯肺炎杆菌(主要主要)嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 ESBLESBL基因型已经发现基因型已经发现150150多种,多种,TEM TEM 6565种种 SHV 38SHV 38种;种;OXA 15OXA 15种;种;CTX-M CTX-M 2323种;其他型种;其他型 1010种种染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC酶酶)l产生机制产生机制AmpCAmpC基因突变而产生基因突变而产生 ,ampCampC基因
3、可自由表达,持续高产基因可自由表达,持续高产AmpCAmpC酶。酶。l 接触接触三代头孢三代头孢后可使后可使AmpCAmpC酶量增加(酶量增加(1010100100倍)倍),去除诱导剂后,去除诱导剂后,酶表达水平将恢复至正常基础水平。酶表达水平将恢复至正常基础水平。l 常见菌常见菌:阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌。阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌。革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌染色体染色体介导的、由介导的、由 AmpC AmpC 基因编码所产生基因编码所产生 的头孢菌素酶,是的头
4、孢菌素酶,是Bush-I Bush-I 型酶的代表酶。型酶的代表酶。AmpC酶的特点酶的特点 1.1.多在抗生素治疗特别是应用多在抗生素治疗特别是应用三代头孢菌素三代头孢菌素的过程中的过程中诱导诱导产生。产生。2.2.克拉维酸是克拉维酸是AmpC酶酶的强诱导剂;的强诱导剂;所有所有内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制剂剂均不能抑制均不能抑制AmpC酶酶。3.3.产产AmpC酶的突变株不仅对三代头孢耐药,而且对酶的突变株不仅对三代头孢耐药,而且对酶抑酶抑制剂制剂复合制剂复合制剂也耐药也耐药。4.4.目前约有目前约有30%-50%30%-50%的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高产
5、产AmpC酶酶。SSBL的特点的特点 SSBLSSBL(S Super uper S Spectrum pectrum B Beta eta L Lactamases actamases)即)即 超超超超广谱广谱-内酰胺酶。内酰胺酶。既产既产 ESBLESBL,又产,又产AmpCAmpC酶,如酶,如铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌、阴阴 沟肠杆菌沟肠杆菌。SSBL SSBL 代表了目前细菌代表了目前细菌耐药新趋势耐药新趋势多重耐多重耐 药菌的出现,一株耐药菌能产多种药菌的出现,一株耐药菌能产多种-内酰胺酶内酰胺酶,造成广泛的耐药。造成广泛的耐药。碳青霉烯碳青霉烯类抗生素是对付类抗生素是对付SSBLS
6、SBL唯一的药物。唯一的药物。近年来出现的多重耐药球菌近年来出现的多重耐药球菌 耐甲氧西林金葡球菌耐甲氧西林金葡球菌MRSA 耐耐甲氧西林表皮葡萄球菌甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSE 耐万古肠球菌耐万古肠球菌VRE 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌PRSP 耐万古金葡菌耐万古金葡菌VRSA(中国尚未发现中国尚未发现)新兴耐药病原菌新兴耐药病原菌革兰阳性菌革兰阳性菌耐甲氧西林金葡球菌耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)(MRSA)肠球菌肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)耐万古金葡球菌(耐万古金葡球菌(VRSAVRSA)耐青霉素链球菌耐青霉素链球菌艰难梭菌艰难梭菌 革兰阴性杆菌
7、革兰阴性杆菌超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌 大肠大肠埃希埃希杆菌杆菌产产 I 型酶型酶(AmpC)绿脓杆菌绿脓杆菌 肠杆菌属肠杆菌属(阴沟、产气阴沟、产气)鲍曼鲍曼不动杆菌不动杆菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌肠杆菌科肠杆菌科非发酵菌群非发酵菌群弧菌科弧菌科其他其他埃希菌属:埃希菌属:大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌克雷伯菌属:克雷伯菌属:肺炎克雷伯肺炎克雷伯、产酸克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属:痢疾、福氏、宋氏志贺菌属:痢疾、福氏、宋氏沙门菌属:伤寒、副伤寒、鼠伤寒沙门菌属:伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属:弗劳地枸橼酸杆菌枸橼酸菌属:弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属:肠杆菌属
8、:阴沟阴沟、产气产气、聚团、杰高、聚团、杰高沙雷菌属:沙雷菌属:粘质粘质、液化、芳香、液化、芳香假单胞菌属:假单胞菌属:铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、荧光假单胞菌窄食单胞菌属:窄食单胞菌属:嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌伯克菌属:伯克菌属:洋葱洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属:不动杆菌属:鲍曼、鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲醋酸钙、溶血、洛菲产碱杆菌属:粪产碱产碱杆菌属:粪产碱黄色杆菌属:脑膜炎败血、短黄、芳香黄色杆菌属:脑膜炎败血、短黄、芳香 革兰阳性球菌革兰阳性球菌微球菌科微球菌科 常见常见:葡萄球菌属葡萄球菌属链球菌科链球菌科 链球菌属链球菌属 常见常见:肠球菌属
9、肠球菌属 粪肠粪肠/链球菌,屎肠链球菌,屎肠/链球链球(VRE)金葡菌金葡菌(MRSA)表葡菌表葡菌凝固酶阴性凝固酶阴性(CoNS)葡萄球菌葡萄球菌溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌柠檬色葡萄球菌柠檬色葡萄球菌A群链球菌群链球菌 化脓链球菌化脓链球菌B群链球菌群链球菌 无乳链球菌无乳链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌群链球菌新兴耐药病原菌群现有治疗方案:新兴耐药病原菌群现有治疗方案:MRSAVRE ESBLSAmpC磷霉素钠磷霉素钠“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”磷霉素临床应用研究进展磷霉素临床应用研究进展 近近年年来来,磷磷霉霉素素的的基基础础与与应应用用研研究究都都得得
10、了一些进展:了一些进展:1.阐阐明明了了磷磷霉霉素素影影响响细细菌菌生生物物合合成成的的作作用机制。用机制。2.对对其其抗抗菌菌活活性性有有进进一一步步认认识识,尤尤其其与与其它许多抗菌药物联合应用有着其它许多抗菌药物联合应用有着极强极强的协同的协同 作用。作用。3.具有其它新的生物活性。具有其它新的生物活性。4.提出新的使用方法。提出新的使用方法。在抗生素联用中在抗生素联用中有着有着“独树一帜独树一帜”的协同作用的协同作用 在抗感染治疗中,最棘手的问题莫过在抗感染治疗中,最棘手的问题莫过于细菌的耐药性,而磷霉素钠于细菌的耐药性,而磷霉素钠“时间差冲时间差冲击疗法击疗法”可使磷霉素钠自身和被协
11、同的抗可使磷霉素钠自身和被协同的抗菌药物的抗菌活性增加菌药物的抗菌活性增加数倍数倍至至数十倍数十倍,可,可协同的抗菌药物涉及门类包括:协同的抗菌药物涉及门类包括:内酰内酰胺类、胺类、氨基糖甙类、氨基糖甙类、喹诺酮类、喹诺酮类、四环素四环素类、大环内酯类(相比之下远比类、大环内酯类(相比之下远比内酰内酰胺酶抑制剂胺酶抑制剂增效范围更广增效范围更广),这为临床抗),这为临床抗耐药菌株感染增添了更多的选择。耐药菌株感染增添了更多的选择。磷霉素钠磷霉素钠“时间差攻击疗法时间差攻击疗法”日本学者长谷川等根据细菌的体外实验日本学者长谷川等根据细菌的体外实验结果和临床实际的疗效,发现联合用药的给结果和临床实
12、际的疗效,发现联合用药的给药顺序和间隔时间,对抗菌作用有重要的影药顺序和间隔时间,对抗菌作用有重要的影响,先用磷霉素,使其血药峰浓度与以后联响,先用磷霉素,使其血药峰浓度与以后联用药物的峰浓度间隔用药物的峰浓度间隔1h1h,效果最好,因而首,效果最好,因而首先提出所谓先提出所谓“时间差攻击疗法时间差攻击疗法”。即先给磷。即先给磷霉素霉素,1h,1h 后再给联用抗菌药物,对细菌杀菌后再给联用抗菌药物,对细菌杀菌效果最强,抗生素后效应持续时间也最长效果最强,抗生素后效应持续时间也最长,为抗耐药菌引起的重症感染的又增添了一个为抗耐药菌引起的重症感染的又增添了一个新的治疗手段。新的治疗手段。常用抗生素
13、的作用靶位常用抗生素的作用靶位 作用部位作用部位 抗生素类别抗生素类别细菌细胞壁合成细菌细胞壁合成 -内酰胺类、内酰胺类、万古、万古、磷霉素磷霉素细菌细胞膜通透性细菌细胞膜通透性 两性两性B、多粘、多粘B、制霉菌素、吡咯、制霉菌素、吡咯 类(咪、酮、氟、伊)、杆菌肽类(咪、酮、氟、伊)、杆菌肽 细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、四、氯、大环内酯类、林可霉素、氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、链阳菌素类、链阳菌素类、恶唑酮类恶唑酮类细菌核酸合成细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆
14、霉素甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素细菌叶酸合成细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶磺胺药、甲氧苄啶作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制抑制细胞壁合成第一步抑制细胞壁合成第一步磷霉素磷霉素:抑制细胞壁粘肽合成第一步:抑制细胞壁粘肽合成第一步磷霉素磷霉素的化学结构与细胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式的化学结构与细胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式丙酮酸转移酶的底物(丙酮酸转移酶的底物(烯醇式丙酮酸烯醇式丙酮酸 PEPPEP)相)相似,因此对细菌细胞壁的基质似,因此对细菌细胞壁的基质肽聚糖肽聚糖合成的合成的催化酶(催化酶(PEPPEP转移酶转移酶)有竞争性抑制作用,从而有竞争性抑制作
15、用,从而阻断细菌细胞壁的早期合成,阻断细菌细胞壁的早期合成,使细菌细胞壁完整使细菌细胞壁完整性被破坏,有利于其它抗菌药物随之进入菌体内,性被破坏,有利于其它抗菌药物随之进入菌体内,导致细菌死亡。导致细菌死亡。作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制抑制细胞壁合成第二步抑制细胞壁合成第二步万古霉素万古霉素:主要抑制细胞壁粘肽合成第:主要抑制细胞壁粘肽合成第二步二步与粘肽的侧链形成复合物,与粘肽的侧链形成复合物,抑抑制细菌细胞壁的蛋白合成制细菌细胞壁的蛋白合成,对细菌胞浆对细菌胞浆中中RNARNA的合成也具有抑制作用。的合成也具有抑制作用。作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用
16、机制作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制抑制细胞壁合成第三步抑制细胞壁合成第三步_内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 抑制粘肽合成的抑制粘肽合成的第三步,阻止粘肽链的交叉连接,细胞不第三步,阻止粘肽链的交叉连接,细胞不能形成坚韧的细胞壁。能形成坚韧的细胞壁。抑制抑制内肽酶内肽酶中隔细胞壁合成,丝状体,中隔细胞壁合成,丝状体,如氨苄西林如氨苄西林抑制抑制糖苷酶糖苷酶外周细胞壁合成,不能伸外周细胞壁合成,不能伸长。如阿莫西林。长。如阿莫西林。磷霉素的抗菌谱磷霉素的抗菌谱 磷霉素对磷霉素对葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、性链球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变形大肠杆菌、淋球菌、奇异
17、变形杆菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞杆菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌、脑膜炎双球菌、粪链球菌、菌、痢疾杆菌、脑膜炎双球菌、粪链球菌、部分肺炎杆菌、克雷伯杆菌部分肺炎杆菌、克雷伯杆菌均有抑制作用。均有抑制作用。对对耐甲氧西林金葡球菌(耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)有抗菌作有抗菌作用。用。磷霉素钠药物动力学磷霉素钠药物动力学 磷霉素的分子量小磷霉素的分子量小,与血浆蛋白不结合,与血浆蛋白不结合,因此易进入各种组织和体液内,在体内分布因此易进入各种组织和体液内,在体内分布广泛。以肾组织浓度最高,其次为心、肺、广泛。以肾组织浓度最高,其次为心、肺、肝脏等。在胎儿血循环中的浓度相当于
18、母体肝脏等。在胎儿血循环中的浓度相当于母体血药浓度的血药浓度的 707080 80,在胆汁、乳汁、,在胆汁、乳汁、骨髓、脓液中的浓度相当于血药浓度的骨髓、脓液中的浓度相当于血药浓度的2020、7 7、7 72828、11 11。可渗入到胸水、可渗入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中,易于透过腹水、痰液、淋巴液和眼房水中,易于透过血脑屏障。脑膜炎时,血脑屏障。脑膜炎时,脑脊液脑脊液中的药物浓中的药物浓度可达到血药浓度的度可达到血药浓度的6060 。与其它许多抗菌药物与其它许多抗菌药物联合应用有着联合应用有着极强极强的协同作用的协同作用 正正因因为为磷磷霉霉素素作作用用于于细细菌菌细细胞胞壁壁合
19、合成成的的不不同同(早早期期)阶阶段段,磷磷霉霉素素与与其其它它抗抗菌菌药药物物之之间间具具有有极极强强的的协协同同作作用用(包包括括-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素),协协同同程程度度以以协协同同指指数数(FIC)表表示示,指指数数越小越小表示表示协同程度越高协同程度越高。联合用药可能出现的四种效果联合用药可能出现的四种效果 联合用药的效果联合用药的效果 协同协同作用作用(增强)(增强):1+2 3 相加相加作用:作用:1+2=3 无关作用:无关作用:1+2=2 拮抗作用:拮抗作用:1+2 2联合用药目的联合用药目的FIC指数计算与判断标准指数计算与判断标准 FIC指数指数MIC甲药联用甲药联
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