齐鲁医学急性毒性2014.pptx
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1、第二十章第二十章 全身用药的毒性研究全身用药的毒性研究金金金金 晶晶晶晶中山大学药学院中山大学药学院中山大学药学院中山大学药学院12021/7/27 星期二全身用药的毒性研究急性毒性研究急性毒性研究长期毒性研究长期毒性研究22021/7/27 星期二第一节第一节 急性毒性试验急性毒性试验n n一、急性毒性和急性毒性试验概念及目的一、急性毒性和急性毒性试验概念及目的n n二、急性毒性试验内容二、急性毒性试验内容n n三、急性毒性分级三、急性毒性分级32021/7/27 星期二一、概念和目的n n急性毒性急性毒性(acute toxicity)(acute toxicity)是指机体是指机体(人或
2、人或试验动物试验动物)一次接触或一次接触或2424小时内多次接触小时内多次接触化化学物后在学物后在短期短期(最长到最长到1414天天)内所发生的内所发生的毒毒性效应性效应,包括一般行为、外观改变、大体,包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。形态变化以及死亡效应。42021/7/27 星期二一、概念和目的n n动物急性毒性试验动物急性毒性试验(acute toxicity test)(acute toxicity test)是指研究动物是指研究动物一次接触或一次接触或2424小时内多次接小时内多次接触触受试物后在受试物后在短期短期内所发生的内所发生的毒性反应毒性反应。52021/7/
3、27 星期二目 的 1 1、了解新药急性毒性的强弱、了解新药急性毒性的强弱 LDLD50505050 ED ED50505050 治疗指(治疗指(LD50/ED50LD50/ED50)相对毒性相对毒性 安全系数(安全系数(LD5/ED95LD5/ED95)62021/7/27 星期二7 效效应强度度 药物物浓度度 100%50%0 最小有效最小有效浓度(度(阈浓度)度)半数有效量半数有效量(EC50或或ED50)引起引起50%阳性反阳性反应 50%最大效最大效应的量的量 72021/7/27 星期二8 半数中毒量半数中毒量(TDTD5050或或TCTC5050)产生毒性反应剂量的产生毒性反应剂
4、量的50%50%半数致死量半数致死量(LDLD5050或或LCLC5050)引起死亡剂量的引起死亡剂量的50%50%82021/7/27 星期二9 Some Acute Oral LD50 Values CategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic10 000Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠 750Rat 阿托品 500 Highly toxic 250Rat 胺甲萘(杀虫药)50 Extremely to
5、xic 13Rat 对硫磷(杀虫药)5 Supertoxic 3Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B192021/7/27 星期二10 安全范围安全范围(Safety range):ED95和和TD5之之间的范的范围。安全系数安全系数 LD5和和ED95之之间的比的比值102021/7/27 星期二 2、为长期毒性试验和特殊毒性试验剂量设置提供依据 致突变作用评价为核试验的最高剂量致突变作用评价为核试验的最高剂量 为为1/21/2半数致死量。半数致死量。生殖毒性试验中,雌性动物最高量为生殖毒性试验中,雌性动物最高量为 急毒中的最大耐受量。急毒中的最大耐受量。长期毒性试验中为急性毒性的最大
6、耐长期毒性试验中为急性毒性的最大耐 受量。受量。112021/7/27 星期二 3、获取新药毒性反应信息 毒性反应症状、靶器官、致死原因等毒性反应症状、靶器官、致死原因等 一般情况一般情况一般情况一般情况 毒性大小毒性大小毒性大小毒性大小 有明显种属差异有明显种属差异有明显种属差异有明显种属差异 特殊情况特殊情况特殊情况特殊情况 无明显种属差异无明显种属差异无明显种属差异无明显种属差异 对一期临床的指导意义对一期临床的指导意义 4、为新药药学研究提供参考 122021/7/27 星期二急性毒性试验 毒性反应类型毒性反应类型 定性定性 出现和消失时间出现和消失时间 可能的靶器官和死亡原因可能的靶
7、器官和死亡原因 致死量致死量 定量定量 最大给药量最大给药量 半数致死量半数致死量132021/7/27 星期二n n急性毒性试验常用的毒性参数:急性毒性试验常用的毒性参数:急性毒性试验常用的毒性参数:急性毒性试验常用的毒性参数:n nLDLDLDLD50505050 or LC or LC or LC or LC50505050 半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度n nALD or ALCALD or ALCALD or ALCALD or ALC 近似致死剂量或浓度近似致死剂量或浓度近似致死剂量或浓度近似致死剂量或浓度n nMLD or MLCMLD
8、or MLCMLD or MLCMLD or MLC 最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度 n nMTD or LCMTD or LCMTD or LCMTD or LC0 0 0 0 最大耐受量最大耐受量最大耐受量最大耐受量n nEDEDEDED0 0 0 0 or EC or EC or EC or EC0 0 0 0 最大无作用剂量最大无作用剂量最大无作用剂量最大无作用剂量142021/7/27 星期二试验基本内容试验基本内容一、半数致死量(LD5050)的测定 传统方法传统方法 152021/7/27 星期二n n(一)试验动物(一)试验动物n n
9、原则原则:n n急急急急性性性性毒毒毒毒性性性性试试试试验验验验要要要要求求求求选选选选择择择择对对对对化化化化学学学学毒毒毒毒物物物物的的的的代代代代谢谢谢谢和和和和毒毒毒毒效效效效应应应应表表表表现现现现与与与与人人人人的的的的反反反反应应应应尽尽尽尽可可可可能能能能一一一一致致致致的的的的试试试试验验验验动物。动物。动物。动物。n n动物易于获得动物易于获得动物易于获得动物易于获得n n品系纯化品系纯化品系纯化品系纯化n n价格较低和易于饲养等条件。价格较低和易于饲养等条件。价格较低和易于饲养等条件。价格较低和易于饲养等条件。162021/7/27 星期二n1 1试验动物的种属和品系试验
10、动物的种属和品系n n最好用两种种属的动物最好用两种种属的动物最好用两种种属的动物最好用两种种属的动物n n啮齿类啮齿类啮齿类啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔小鼠、大鼠、豚鼠或家兔小鼠、大鼠、豚鼠或家兔小鼠、大鼠、豚鼠或家兔n n非啮齿类:非啮齿类:非啮齿类:非啮齿类:狗或猴狗或猴狗或猴狗或猴。n n急急急急性性性性皮皮皮皮肤肤肤肤毒毒毒毒性性性性试试试试验验验验可可可可选选选选用用用用成成成成年年年年大大大大鼠鼠鼠鼠、豚豚豚豚鼠鼠鼠鼠或或或或家家家家兔兔兔兔,优优优优先先先先考考考考虑虑虑虑白白白白色色色色家家家家兔兔兔兔。而而而而急急急急性性性性吸吸吸吸入入入入毒毒毒毒性性性性试试试试验验验
11、验和和和和经经经经口口口口急性毒性试验则优先考虑大鼠。急性毒性试验则优先考虑大鼠。急性毒性试验则优先考虑大鼠。急性毒性试验则优先考虑大鼠。172021/7/27 星期二n n试验动物的年龄和体重:试验动物的年龄和体重:n n急性试验动物急性试验动物急性试验动物急性试验动物不宜过老或过幼不宜过老或过幼不宜过老或过幼不宜过老或过幼,通常要求选择,通常要求选择,通常要求选择,通常要求选择刚成年动物进行试验,而且须是未曾交配和受刚成年动物进行试验,而且须是未曾交配和受刚成年动物进行试验,而且须是未曾交配和受刚成年动物进行试验,而且须是未曾交配和受孕的动物。例如:大鼠孕的动物。例如:大鼠孕的动物。例如:
12、大鼠孕的动物。例如:大鼠180180180180240g240g240g240g、小鼠、小鼠、小鼠、小鼠1818181825g25g25g25g、家兔、家兔、家兔、家兔2 2 2 22.5kg2.5kg2.5kg2.5kg、豚鼠、豚鼠、豚鼠、豚鼠200200200200250g250g250g250g、狗、狗、狗、狗1010101015kg15kg15kg15kg。同一批试验动物体重变异范围不应超过同一批试验动物体重变异范围不应超过同一批试验动物体重变异范围不应超过同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的该批动物平均体重的该批动物平均体重的该批动物平均体重的20202020。182
13、021/7/27 星期二n n3.3.试验动物的性别:试验动物的性别:n n急性毒性试验的主要内容是求急性毒性试验的主要内容是求急性毒性试验的主要内容是求急性毒性试验的主要内容是求LDLDLDLD50505050,除特殊要,除特殊要,除特殊要,除特殊要求外,一般急性毒性试验对动物性别要求为求外,一般急性毒性试验对动物性别要求为求外,一般急性毒性试验对动物性别要求为求外,一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雌雌雌雄各半雄各半雄各半雄各半。如果在预试验时发现化学毒物。如果在预试验时发现化学毒物。如果在预试验时发现化学毒物。如果在预试验时发现化学毒物(如农药如农药如农药如农药)对雌、雄动物毒效应的敏感
14、性有明显差异,则对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异,则对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异,则对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异,则应单独分别求出雌性与雄性动物各自的应单独分别求出雌性与雄性动物各自的应单独分别求出雌性与雄性动物各自的应单独分别求出雌性与雄性动物各自的LDLDLDLD50505050。如果试验是为致畸试验作准备,也可仅作雌性如果试验是为致畸试验作准备,也可仅作雌性如果试验是为致畸试验作准备,也可仅作雌性如果试验是为致畸试验作准备,也可仅作雌性动物的动物的动物的动物的LDLDLDLD50505050测试。测试。测试。测试。192021/7/27 星期二(二)试验动物的饲养环境
15、(二)试验动物的饲养环境n n恒定的温度:恒定的温度:恒定的温度:恒定的温度:223223223223n n湿度:湿度:湿度:湿度:3070%3070%3070%3070%n n照度:昼夜各半照度:昼夜各半照度:昼夜各半照度:昼夜各半n n饲料合格、饮水合格、垫料合格饲料合格、饮水合格、垫料合格饲料合格、饮水合格、垫料合格饲料合格、饮水合格、垫料合格202021/7/27 星期二(三)剂量与分组(三)剂量与分组 1 1 1 1查阅文献查阅文献查阅文献查阅文献n n了了了了解解解解化化化化学学学学毒毒毒毒物物物物的的的的结结结结构构构构式式式式、分分分分子子子子量量量量、常常常常温温温温常常常常
16、压压压压下下下下的的的的状状状状态态态态、熔熔熔熔点点点点、沸沸沸沸点点点点、密密密密度度度度、闪闪闪闪点点点点、挥挥挥挥发发发发度度度度、蒸蒸蒸蒸气气气气压压压压、水水水水溶溶溶溶性性性性和和和和脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性等等等等理理理理化化化化特特特特性性性性,生生生生产产产产批批批批号号号号及及及及纯纯纯纯度度度度,杂杂杂杂质质质质成成成成分与含量等。分与含量等。分与含量等。分与含量等。n n确确确确定定定定使使使使用用用用哪哪哪哪一一一一种种种种计计计计算算算算方方方方法法法法求求求求LDLDLDLD50505050,然然然然后后后后再再再再设设设设计计计计剂剂剂剂量量量量分分分分组组组
17、组。LDLDLDLD50505050的的的的计计计计算算算算方方方方法法法法常常常常用用用用寇寇寇寇氏氏氏氏法法法法、概概概概率率率率单单单单位位位位法法法法、霍霍霍霍思思思思法法法法等。等。等。等。n n找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物的毒性资料,并以文献资料中相同的动物种系和相同的毒性资料,并以文献资料中相同的动物种系和相同的毒性资料,并以文献资料中相同的动物种系和相同的毒性资料,并以文献资料中相同的动物种系和相同接触途径所测得的接触途径所测得的接
18、触途径所测得的接触途径所测得的LDLDLDLD50505050(LC(LC(LC(LC50505050)值作为受试化学物的预期值作为受试化学物的预期值作为受试化学物的预期值作为受试化学物的预期毒性中值。毒性中值。毒性中值。毒性中值。212021/7/27 星期二2 2、剂量设计、剂量设计n n 预试验得出预试验得出预试验得出预试验得出0-100%0-100%0-100%0-100%的死亡剂量范围内,设计的死亡剂量范围内,设计的死亡剂量范围内,设计的死亡剂量范围内,设计5-65-65-65-6个剂量组。各剂量组间距为个剂量组。各剂量组间距为个剂量组。各剂量组间距为个剂量组。各剂量组间距为1:0.
19、65-0.85,1:0.65-0.85,1:0.65-0.85,1:0.65-0.85,高剂量高剂量高剂量高剂量70%70%70%70%死亡率以上,低剂量死亡率死亡率以上,低剂量死亡率死亡率以上,低剂量死亡率死亡率以上,低剂量死亡率30%30%30%30%以下。以下。以下。以下。n n 每组每组每组每组10101010只,雌雄分开单独进行,也可以雌雄各只,雌雄分开单独进行,也可以雌雄各只,雌雄分开单独进行,也可以雌雄各只,雌雄分开单独进行,也可以雌雄各半来进行试验。半来进行试验。半来进行试验。半来进行试验。n n 分组严格遵守随机分组原则,采用随机分组表分组严格遵守随机分组原则,采用随机分组表
20、分组严格遵守随机分组原则,采用随机分组表分组严格遵守随机分组原则,采用随机分组表进行。进行。进行。进行。222021/7/27 星期二(四)给药途径的选择(四)给药途径的选择:给药途径(给药途径(exposure routesexposure routes)的选择需考虑:)的选择需考虑:模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的途径和方式途径和方式;有利于不同化学物之间急性毒性有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较大小的比较;受试物的性质和用途;各种受试受试物的性质和用途;各种受试物毒性评价程序的要求等。物毒性评价程序的要求等。最常用的染毒途径为最常用的染
21、毒途径为经口、经呼吸道、经皮经口、经呼吸道、经皮及注射途径。及注射途径。232021/7/27 星期二n n经口经口(胃肠道胃肠道)接触接触:灌胃灌胃:小鼠小鼠0.20.2 1.0ml/1.0ml/只或只或0.20.2 0.4ml/10g0.4ml/10g 大鼠一次灌胃体积不超过大鼠一次灌胃体积不超过5ml/5ml/只只 家兔不超过家兔不超过10ml/2kg10ml/2kg 狗不超过狗不超过50ml/10kg 50ml/10kg 吞咽胶囊吞咽胶囊:n n经呼吸道接触经呼吸道接触:静式吸入静式吸入 动式吸入动式吸入 n n经皮肤接触经皮肤接触:n n注射途径接触注射途径接触:242021/7/2
22、7 星期二n n(五)试验周期与毒效应观察(五)试验周期与毒效应观察n n1.1.中毒症状中毒症状中毒症状中毒症状器官或系统器官或系统中毒后常见表现中毒后常见表现中枢神经系统和躯体运动中枢神经系统和躯体运动叫声异常、痉挛、抽搐、强直、麻叫声异常、痉挛、抽搐、强直、麻痹、反应过低或过高等痹、反应过低或过高等自主神经系统自主神经系统瞳孔散大或缩小、流涎、流泪等瞳孔散大或缩小、流涎、流泪等呼吸系统呼吸系统溢液、呼吸困难或过速溢液、呼吸困难或过速血液循环系统血液循环系统心动过速或过缓、心律不齐等心动过速或过缓、心律不齐等胃肠系统胃肠系统腹泻、便秘、粪便形态异常等腹泻、便秘、粪便形态异常等其它其它皮疹、
23、水肿、黄疸、消瘦、眼球突皮疹、水肿、黄疸、消瘦、眼球突出或充血等出或充血等252021/7/27 星期二n n(五)试验周期与毒效应观察(五)试验周期与毒效应观察(五)试验周期与毒效应观察(五)试验周期与毒效应观察:2.2.体重体重体重体重n n在观察试验动物中毒症状的过程中,应同时观察体重在观察试验动物中毒症状的过程中,应同时观察体重在观察试验动物中毒症状的过程中,应同时观察体重在观察试验动物中毒症状的过程中,应同时观察体重的变化。的变化。的变化。的变化。体重可以反映动物中毒后的整体变化。体重可以反映动物中毒后的整体变化。体重可以反映动物中毒后的整体变化。体重可以反映动物中毒后的整体变化。体
24、重体重体重体重改变的原因很多,若化学毒物刺激或损伤消化道可出改变的原因很多,若化学毒物刺激或损伤消化道可出改变的原因很多,若化学毒物刺激或损伤消化道可出改变的原因很多,若化学毒物刺激或损伤消化道可出现试验动物饮食减少甚至拒食,表现为体重减轻。若现试验动物饮食减少甚至拒食,表现为体重减轻。若现试验动物饮食减少甚至拒食,表现为体重减轻。若现试验动物饮食减少甚至拒食,表现为体重减轻。若化学毒物引起腹泻,将影响食物吸收和利用,体重也化学毒物引起腹泻,将影响食物吸收和利用,体重也化学毒物引起腹泻,将影响食物吸收和利用,体重也化学毒物引起腹泻,将影响食物吸收和利用,体重也会减轻。如果化学毒物影响水的摄取或
25、肾功能急性损会减轻。如果化学毒物影响水的摄取或肾功能急性损会减轻。如果化学毒物影响水的摄取或肾功能急性损会减轻。如果化学毒物影响水的摄取或肾功能急性损伤,也可能在体重上反映出来。所以,对存活动物尤伤,也可能在体重上反映出来。所以,对存活动物尤伤,也可能在体重上反映出来。所以,对存活动物尤伤,也可能在体重上反映出来。所以,对存活动物尤其是对低于其是对低于其是对低于其是对低于LDLDLDLD50505050剂量组的存活动物应在观察期剂量组的存活动物应在观察期剂量组的存活动物应在观察期剂量组的存活动物应在观察期14141414天内天内天内天内称量其体重的变化以便了解受试物引起毒效应的持称量其体重的变
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