抗寄生虫病药(药物化学).ppt
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1、第十一章 抗寄生虫病药物n n寄生虫病防治药是用于预防或治疗由肠虫、血吸虫、丝虫、疟原虫、阿米巴原虫及滴虫等寄生虫引起的疾病的药物。n n其药物种类因寄生虫的种类及寄生的部位不同而各异。n n理想的抗寄生虫病药物:既能选择性地高效抑杀寄生虫,又对人体安全有效。简简 介介 n在旧中国寄生虫病是常见病n由于经济发展,人民生活水平提高,我国寄生虫病发病率已经明显下降 药物的市场份额占比例愈来愈小n1998年14个大城市,19个中、小城市居民患寄生虫并死亡率为0.31,位次17位;农村居民分别为1.17和16位。第一节第一节 驱肠虫药驱肠虫药n作用于肠寄生虫蛔虫钩虫蛲虫及涤虫等n将其杀死或驱出体外的药
2、物。结构类型根据化学结构可分为:根据化学结构可分为:n n哌嗪类:哌嗪类:磷酸磷酸哌嗪哌嗪、枸橼酸哌嗪枸橼酸哌嗪n n嘧啶类嘧啶类:噻嘧啶、酚嘧啶噻嘧啶、酚嘧啶n n咪唑类:咪唑类:盐酸左旋咪唑盐酸左旋咪唑、阿苯达唑阿苯达唑、甲苯达唑、甲苯达唑n n三萜类三萜类:川楝素,从楝科植物川楝或苦楝的树:川楝素,从楝科植物川楝或苦楝的树皮、根皮、果实等提取得到的四环三萜类药物皮、根皮、果实等提取得到的四环三萜类药物n n酚酚 类:类:氯硝柳胺、鹤草酚氯硝柳胺、鹤草酚咪唑类n n结构类型结构类型 咪唑并噻唑(左旋咪唑)咪唑并噻唑(左旋咪唑)苯并咪唑(甲苯咪唑、奥苯达唑、阿苯达唑)苯并咪唑(甲苯咪唑、奥苯
3、达唑、阿苯达唑)阿苯哒唑具有广谱、高效、低毒等优点,为该类药物中驱虫谱广、杀虫作用最强的一种。奥苯哒唑为广谱驱肠虫药,主要适用于钩虫、蛔虫及鞭虫,作用机制与阿苯哒唑相同。甲苯哒唑常以与盐酸左旋咪唑制成的复方制剂应用于临床,二者配伍,驱虫效力增强,且减少两者的不良反应,使排虫集中和时间提前,确保驱虫效果。特别是人类比翼线虫病是一种罕见的人体寄生虫病,自1913年发现至今,全球病例近100多例。但给予甲苯达唑治疗后,感染症状完全消失。咪唑类驱肠虫药的常用药咪唑类驱肠虫药的常用药化学名:S(-)6苯基2,3,5,6四氢咪唑并 2,1-b噻唑盐酸盐结构特点:1、手性C原子,药用其左旋体。2、咪唑并噻唑
4、环(碱性)作 用:广谱驱虫药钩虫、蛔虫、绕虫盐酸左旋咪唑 1、颜色反应 水溶液与氢氧化钠溶液共沸,因噻唑环破坏而生成的巯基可与亚硝基铁氰化钠中的亚硝基结合,生成红色配位化合物 2、沉淀反应 叔氮原子可与氯化汞试液,碘试液,碘化汞钾和苦味酸试液等生物碱沉淀试剂反应 理化性质:又名肠虫清 体内可代谢活化成阿苯达唑亚砜作用特点:抑制对葡萄糖的摄取,使虫体糖原耗竭,ATP生成减少而死亡。阿苯达唑结构特点 发现发现-四咪唑衍生物四咪唑衍生物 n左旋咪唑是一种广谱的驱肠虫药选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶n使延胡素酸不能还原为琥珀酸n影响虫体肌肉的无氧代谢,减少能量的产生虫体肌肉麻痹后,虫随粪便排出体外
5、理化性质:n n1显碱性 溶于冰醋酸。n n2叔胺性质 其稀硫酸溶液加碘化铋钾试液,产生红棕色沉淀。n n3有机硫性质 灼烧时分解产生的硫化氢气体,能使醋酸铅试纸显黑色。n用 途 高效、广谱驱虫药,杀菌作用最强的一种。临床用于驱除蛔虫、蛲虫、钩虫和鞭虫等。但孕妇禁用,有致畸作用和胚胎毒性。n贮 存 应密封保存 课堂活动 理想的驱肠虫药:应口服有效,通过胃肠道时不易理想的驱肠虫药:应口服有效,通过胃肠道时不易为人体吸收,而在肠道局部却保持高浓度,对肠寄生虫为人体吸收,而在肠道局部却保持高浓度,对肠寄生虫具有高度的选择性;对人体毒性低,对胃肠道粘膜的刺具有高度的选择性;对人体毒性低,对胃肠道粘膜的
6、刺激性小;性质稳定,生产简便,贮存、运输方便,价格激性小;性质稳定,生产简便,贮存、运输方便,价格低廉。低廉。根据所学知识分析理想的驱肠虫药的特点是什么?第二节 抗血吸虫病药 血吸虫病是由血吸虫的裂体吸虫寄生于人体静脉引起的疾病。是寄生虫病中流行最广、危害人民健康最严重的疾病。主要分为曼氏血吸虫病、埃及血吸虫病和日本血吸虫病三种。我国主要为日本血吸虫病,流行于长江流域和长江以南十三个省、市、自治区。解放前多,“华佗无奈小虫何”,患病人数愈千万。解放后得到了基本控制,但目前仍有流行和蔓延。类 别一般分为两类:锑 剂:酒石酸锑钾、葡萄糖锑铵、没食子酸没食子酸锑钠等锑钠等 由于毒性较大,疗程长,必须
7、静脉给药,现已少用 非锑剂:吡喹酮、呋喃丙胺、硝硫氰胺及其衍生物硝硫氰醚等。我国于1962年设计并合成了高效杀菌剂5-硝基呋喃类的衍生物-呋喃丙胺(F30066)。对血吸虫的幼虫和成虫均有杀灭作用,且对急性血吸虫病或慢性血吸虫病重复感染而有急性症状者,有明显的退热作用。吡喹酮原为抗绦虫药,后来发现为广谱抗吸虫药,目前治疗血吸虫病的首选药物。呋喃丙胺呋喃丙胺吡喹酮吡喹酮n n新型新型的广谱抗寄生虫药:的广谱抗寄生虫药:具有疗效高、疗程短、具有疗效高、疗程短、代谢快、毒性低、可口代谢快、毒性低、可口服等优点。服等优点。n n机机 制:制:影响虫对葡萄糖影响虫对葡萄糖的摄入,促进虫体内糖的摄入,促进
8、虫体内糖原的分解,使糖原明显原的分解,使糖原明显的减少或消失而死亡。的减少或消失而死亡。吡喹酮*结构特点:结构特点:有手性中心,临床使用其消有手性中心,临床使用其消旋体,左旋体活性高于消旋体旋体,左旋体活性高于消旋体性 质n n1 1无酸碱性无酸碱性n n2 2有紫外吸收有紫外吸收 其乙醇溶液在其乙醇溶液在264nm264nm与与272nm272nm的波长处有最大的波长处有最大吸收。吸收。用 途 新型新型的广谱抗寄生虫药,的广谱抗寄生虫药,对三种血吸虫病均对三种血吸虫病均有效,而且对日本血吸虫的作用更突出。有效,而且对日本血吸虫的作用更突出。贮 存 应遮光,密封保存。应遮光,密封保存。n n在
9、在醇醇制制5%5%氢氢氧氧化化钠钠醇醇溶溶液液中中,显显红红色色,加加热热色色渐变深,生成有色的硝基离子。渐变深,生成有色的硝基离子。n n与与氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液煮煮沸沸,其其蒸蒸气气能能使使湿湿润润的的石石蕊蕊试纸呈蓝色,并有异丙胺臭。试纸呈蓝色,并有异丙胺臭。n n具具有有兼兼杀杀血血吸吸虫虫幼幼虫虫和和成成虫虫的的作作用用,对对急急性性血血吸吸虫虫病病有有退退热热和和减减轻轻毒毒血血症症的的疗疗效效,但但体体内内代代谢谢快快,体体内内药药物物浓浓度度较较低低,致致使使对对慢慢性性血血吸吸虫虫病疗效不佳,复发率高。病疗效不佳,复发率高。呋喃丙胺呋喃丙胺 第三节 抗疟药n抗疟药:用于预
10、防和治疗疟疾的药物。n疟疾是受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病,引起疟疾的疟原虫大约有近百种,主要有3种可在人体引起疟疾:恶性疟原虫,间日疟原虫,三日疟原虫。n我国常见为间日疟。n古老的疾病 特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国n严重危害人民健康的疾病n很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾传染源传染源 n受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病n疟虫的生活史n1.性生殖阶段(蚊子体内)n2.无性生殖(人体内)类 别 根据化学结构分为:n n喹啉类 奎宁、磷酸氯喹、磷酸伯氨喹n n氨基嘧啶类 乙胺嘧啶、硝喹n n萜内酯类(新型)(新型)青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯结构特点:1、4个手性碳 2、二元碱(药用盐酸或硫酸盐)
11、3、两部分组成:喹啉通过醇与哌啶环相连盐酸奎宁1 12 26 67 7磷酸氯喹磷酸氯喹(一)结构结构特点:1、有旋光性,临床使用外消旋体 2、三个碱性中心,药用磷酸盐 3、叔胺发发 现现 n n抗疟药在战争时期是军用物资抗疟药在战争时期是军用物资n n每每次次战战争争中中科科学学工工作作者者为为合合成成抗抗疟疟药药的的研研制制付出了巨大努力付出了巨大努力 发明异喹啉类合成抗疟药发明异喹啉类合成抗疟药(二)性质及应用n n1 1游离体显碱性游离体显碱性(叔胺(叔胺N N喹啉喹啉N N肿胺肿胺N N)常制成磷酸盐供药用。常制成磷酸盐供药用。n n2 2叔胺性质叔胺性质 其水溶液遇三硝基苯酚试剂液生
12、成氯喹三其水溶液遇三硝基苯酚试剂液生成氯喹三硝基苯酚硝基苯酚黄色黄色沉淀。沉淀。n n3 3水溶液显水溶液显磷酸盐磷酸盐的鉴别反应。的鉴别反应。n n4 4紫外吸收紫外吸收 其盐酸溶液在其盐酸溶液在222nm222nm、257nm257nm、329nm329nm与与343nm343nm的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。(三)用途 抗疟药、抗阿米巴药。能有效地控制疟疾症状,作用快而持久,效力强,为控制疟疾症状的首选药。还可用于阿米巴肝脓肿、类风湿关节炎、红斑狼疮等的治疗。(四)贮存 应遮光,密封保存。化学名:6乙基5(4氯苯基)2,4 嘧啶二胺性质:1、弱碱性 2、与碳酸钠灼烧后,水溶液显
13、氯离子反应。机制:抑制二氢叶酸还原酶乙胺嘧啶*青青 蒿蒿 素素(一)结构 我国科学家于1971年从菊科植物黄花蒿中提取的新型结构的倍半萜内酯,具有十分优良的抗疟作用 发现发现-青蒿素青蒿素 n n我国在1971年n n菊科植物黄花蒿n n新的倍半萜内酯n n1氧化性(过氧键)遇碘化钾试液氧化析出碘,加淀粉指示剂,立即显紫色。n n2水解性(内酯)加氢氧化钠试液加热后水解,遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液生成深紫红色的异羟肟酸铁。(二)性 质(三)用途 为高效、速效的抗疟药(首选)。主要用于间日疟、恶性疟,抢救脑性疟效果良好,但口服活性低,溶解度小,复发率稍高。另外还具有抗癌、治疗和预防血吸虫病等。
14、(四)贮存 应遮光,密封保存。青蒿素改造青蒿素改造n n口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点n n扩大应用受到影响1、将C-10羰基还原得到双氢青蒿素抗鼠疟比青蒿素强一倍;2、双氢青蒿素经醚化得蒿甲醚和蒿乙醚均为-构型。蒿甲醚对疟原虫红内期裂殖体有较强的杀灭作用,与氯喹几乎无交叉耐药性,毒性比青蒿素稍低。对恶性疟、凶险型疟疗效较佳,效果确切,显效迅速。蒿乙醚对鼠疟耐氯喹原虫株的作用比青蒿素高。3、双氢青蒿素经酯化得到水溶性的青蒿琥酯。适用于抢救脑疟和严重昏迷的疟疾病人。青蒿素的结构修饰对疟原虫红细胞内期裂殖体有较强的杀灭作用优点:1、高效(青蒿素的1020倍)2、低耐药性蒿甲醚 将青蒿素C-1
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