高级医学遗传学 (2)优秀课件.ppt
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1、高级医学遗传学第1页,本讲稿共68页种瓜得瓜种豆得豆第2页,本讲稿共68页内内 容容 1概述概述2研究设计方法研究设计方法3统计分析方法统计分析方法 第3页,本讲稿共68页1概述概述第4页,本讲稿共68页疾病的分类 随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的开展,人们对于疾病的认识也越来越深入。已有的研究结果发现人类疾病都与基因受损有关,因此提出了基因病-人类疾病的新概念。由此提出将人类疾病分为三种类型。第一类是单基因病。仅由单个基因DNA序列某个碱基对的改变就造成疾病,并且可以把这样的改变传递给后代。如血友病A、白化病等。第6页,本讲稿共68页 第二类是多基因病(复杂性疾病)。这类疾病的发生涉
2、及两个以上基因的结构或表达调控的改变,主要指慢性非传染性疾病,如肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫等。第三类为获得性基因病。主要是传染病由病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因引起。如HIV。第7页,本讲稿共68页复杂性疾病的特征Genetic Heterogeneity(遗传异质性)(遗传异质性)Gene-Gene and Gene-Environment Interaction(基因基因,基因环境的交互作用(基因基因,基因环境的交互作用)Incomplete Penetrance(不完全外显性)(不完全外显性)Phenocopy(表型拷贝)(表型拷贝
3、)Pleiotropy(多效性)(多效性)第8页,本讲稿共68页2研究设计方法研究设计方法第9页,本讲稿共68页患病家系成员设计患病家系成员设计第10页,本讲稿共68页优点:具有明显的孟德尔遗传特点。遗传方式确定(常显、常隐或X连锁)。缺点:如果指定的遗传方式不正确,可能导致错误的结论。难以收集到家系全部人员。患病家系成员设计患病家系成员设计第11页,本讲稿共68页患病同胞对设计患病同胞对患病同胞对表型不一表型不一致同胞对致同胞对第12页,本讲稿共68页患病同胞对设计患病同胞对设计优点:可以进行非参数统计分析。研究对象相对容易收集。缺点:检验效能相对较低样本量要求较大第13页,本讲稿共68页患
4、病先证者核心家系设计患病先证者核心家系设计第14页,本讲稿共68页优点:可以进行非参数统计分析。研究对象相对容易收集。缺点:统计分析时仅仅杂合子的双亲可以有效利用。对于迟发性疾病难以收集到双亲资料。患病先证者核心家系设计患病先证者核心家系设计第15页,本讲稿共68页双生子研究设计双生子研究设计 通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性,来判断遗传与环境因素的作用。养子研究设计养子研究设计 通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性,研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。家系研究中其它研
5、究设计方法家系研究中其它研究设计方法第16页,本讲稿共68页半同胞研究设计半同胞研究设计 是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况,可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。第17页,本讲稿共68页病例对照研究设计病例对照研究设计第18页,本讲稿共68页优点:相对容易收集到资料。投入少,产出高。缺点:由于存在连锁不平衡和种群分层,容易导致假阳性或假阴性。病例对照研究设计病例对照研究设计第19页,本讲稿共68页衍生的研究类型衍生的研究类型 巢式病例对照研究巢式病例对照研究 单纯病例研究单纯病例研究 病例时间对照设计病例时间对照设计 病病例例对对照照与与队队列列研研究究作作为为
6、病病因因研研究究的的主主要要方方法法,有有其其各各自自的的优优势势与与不不足足,而而且且这这些些优优势势与与不不足足可可以以相相互互补补充充,因因此此,在在实实践践过过程程中中产产生生了了一一些些新新的的研研究究类类型型,结结合合使使用用这两种方法,可以扬长避短。这两种方法,可以扬长避短。病例病例-队列研究队列研究病例交叉研究病例交叉研究第20页,本讲稿共68页timeExposureStudy startsDiseaseoccurrenceExposureDiseaseoccurrencetimeStudy startsExposuretimeDiseaseoccurrenceStudy s
7、tarts历史性队列历史性队列双向性队列双向性队列前瞻性队列前瞻性队列第21页,本讲稿共68页 巢式病例对照研究巢式病例对照研究(nested case control study)基本原理基本原理 按队列研究方式进行按队列研究方式进行 选择一队列,收集基线资料,采集所研究的生物学标志选择一队列,收集基线资料,采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用的组织或体液标本储存备用 随随 访访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止第22页,本讲稿共68页匹配匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等按病例进入队列的时间、疾病出现
8、时间与性别、年龄等匹配条件,从同一队列选择匹配条件,从同一队列选择1 1个或数个非病例作对照,抽个或数个非病例作对照,抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料按匹配病例对照研究方法处理资料第23页,本讲稿共68页 19921992年年RossRoss用巢式病例对照研究用巢式病例对照研究:上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 1824418244名中年男性队列中发现名中年男性队列中发现2222例肝癌例肝癌 每例配每例配5 5或或1010个对照个对照 检测研究开始时的尿
9、样:检测研究开始时的尿样:发现黄曲霉素发现黄曲霉素B1B1及其代谢产物和及其代谢产物和DNADNA加合物的加合物的OROR值经值经 调调整混杂因素后,为整混杂因素后,为3.8(1.23.8(1.212.2)12.2)。黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据第24页,本讲稿共68页 病例病例-队列研究(队列研究(case-cohort study)基本原理基本原理 研究开始时,在队列中随机选取一组样本作为对照组研究开始时,在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时,队列中出现被研究疾病所有病例作病例组观察结束时,队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组
10、进行比较与随机对照组进行比较 这种研究模式,可同时研究几种疾病,不同疾病有不同病例这种研究模式,可同时研究几种疾病,不同疾病有不同病例组,但对照组都是同一组随机样本组,但对照组都是同一组随机样本第25页,本讲稿共68页病例病例-队列与巢式病例对照研究的队列与巢式病例对照研究的区别区别对照是随机选取,不与病例进行匹配对照是随机选取,不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病,既为对照,又同时随机对照组中成员如发生被研究疾病,既为对照,又同时为病例为病例1 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析第26页,本讲稿共68页病例病例-队列与巢式病例对照研
11、究的队列与巢式病例对照研究的优点优点 因果关系清楚因果关系清楚 资料可靠资料可靠 论证强度高论证强度高 省时省力省钱省时省力省钱 适合于分子流行病学研究适合于分子流行病学研究第27页,本讲稿共68页背背 景景19941994年年Piegorseh、Begs等提出等提出 遗传与环境的关系遗传与环境的关系 交互作用交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用病例对照研究和队列研究的效率费用 病例病例研究(病例病例研究(case case study)应用前提条件应用前提条件 在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生 所研究疾病为罕见病所研究疾病为罕见病(此时可
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