肿瘤标志物及其研究进展.pptx
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1、陕西省核工业二一五医院陕西省核工业二一五医院药剂科药剂科 王毅刚王毅刚 时时 间:间:2015 年年 4月月21日日 肿瘤标记物肿瘤标记物(TM)卫计委临床药师规范化培训基地 肿瘤标记物概述肿瘤标记物概述常见肿瘤标记物及临床应用常见肿瘤标记物及临床应用肿肿瘤瘤标标记记物物 新的肿瘤标记物的发现途径新的肿瘤标记物的发现途径概述概述肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀手。肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀手。肿瘤是失去了正常生物调控的肿瘤是失去了正常生物调控的异常异常生长分化的细胞和组织。生长分化的细胞和组织。肿瘤的临床特征:肿瘤的临床特征:1.1.肿瘤的转移特性,转移是大多数肿瘤治疗失败的原因。肿瘤的转移
2、特性,转移是大多数肿瘤治疗失败的原因。2.2.早、中期肿瘤大多无症状,有临床症状而来就诊者,或早、中期肿瘤大多无症状,有临床症状而来就诊者,或 肿瘤已太大,无法切除;或已经转移,属于晚期。肿瘤已太大,无法切除;或已经转移,属于晚期。早期发现,早期诊断,早期治疗早期发现,早期诊断,早期治疗是我国肿瘤诊治的国策。是我国肿瘤诊治的国策。在在当当前前所所有有的的医医学学手手段段上上,对对于于无无症症状状的的肿肿瘤瘤病病人人,肿肿瘤标志物瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。定义定义1 1 肿瘤标记物肿瘤标记物 (tumor markers)又称)又称肿瘤标志物:是
3、指特征性存在肿瘤标志物:是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常细胞异常产生的产生的物质或是宿主物质或是宿主对肿瘤反应而对肿瘤反应而产生的产生的,可以检,可以检测并能用于区分肿瘤与非肿瘤测并能用于区分肿瘤与非肿瘤的物质。的物质。张炳琪.肿瘤标志物临床手册.北京,人民军医出版社,2008.7定义定义2 2 肿瘤标记(肿瘤标记(tumor marker),广义的讲,是指肿,广义的讲,是指肿瘤细胞区分于正常细胞的生物学和分子特征;是在肿瘤瘤细胞区分于正常细胞的生物学和分子特征;是在肿瘤发生、发展过程中,由肿瘤细胞合成、释放,或是宿主发生、发展过程中,由肿瘤细胞合成、
4、释放,或是宿主对肿瘤反应性释放的一类物质。对肿瘤反应性释放的一类物质。质的异常:仅存在于肿瘤细胞的独特的基因或产物;质的异常:仅存在于肿瘤细胞的独特的基因或产物;量的异常:在正常细胞存在,但在肿瘤细胞的特殊部位量的异常:在正常细胞存在,但在肿瘤细胞的特殊部位 异常表达的基因或其产物;异常表达的基因或其产物;功能异常:对细胞应激或对环境信号反应的差异。功能异常:对细胞应激或对环境信号反应的差异。汤钊猷.现代肿瘤学(第三版).北京,人民军医出版社,2012.7肿瘤标志物的发展概况肿瘤标志物的发展概况肿瘤标志物的发展概况肿瘤标志物的发展概况第一代第一代 标记是标记是 肿瘤细胞的产物(肿瘤细胞的产物(
5、1846年年-20世纪世纪50年代年代 电泳技术)电泳技术)蛋白类蛋白类 最早发现最早发现 :2微球蛋白、铁蛋白、本周蛋微球蛋白、铁蛋白、本周蛋白等白等 酶类及其同工酶酶类及其同工酶:前列腺特异性抗原(:前列腺特异性抗原(PSA)激素类激素类:人绒毛膜促性腺激素(:人绒毛膜促性腺激素(HCG)第二代第二代 标记是肿瘤抗原(标记是肿瘤抗原(20世纪世纪60-70年代,免疫学发展)年代,免疫学发展)主要为主要为组织胚胎性抗原组织胚胎性抗原:甲胎蛋白、:甲胎蛋白、胚胎抗原,癌胚抗原胚胎抗原,癌胚抗原 第三代第三代 细胞表面分子标记(细胞表面分子标记(20世纪世纪80-90年代,单克隆抗体技术)年代,
6、单克隆抗体技术)主要为主要为糖类抗原糖类抗原:CA系列系列125、15-3、19-9 第三代第三代 细胞核内相关分子(细胞核内相关分子(90年代以来,系统生物学技术)年代以来,系统生物学技术)各类与各类与生物活动生物活动有关的物质有关的物质 肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类根据来源和特异性:根据来源和特异性:肿瘤特异性标记(肿瘤特异性标记(PSA)和)和肿瘤辅助性标记肿瘤辅助性标记根据标记的化学特性:根据标记的化学特性:胚胎性抗原标记、糖类抗原标记、酶类标记、激素胚胎性抗原标记、糖类抗原标记、酶类标记、激素类标记、蛋白类标记、基因与遗传类标记类标记、蛋白类标记、
7、基因与遗传类标记根据标记与疾病发展的关系:根据标记与疾病发展的关系:暴露标记、效应标记、疾病标记、易感标记、检测标暴露标记、效应标记、疾病标记、易感标记、检测标记(诊断标记)、预测标记(预测指标)记(诊断标记)、预测标记(预测指标)肿瘤标记物的发现步骤(联系肿瘤标记物的发现步骤(联系药品研发)药品研发)初步识别有潜在应用价值的标记Hammond ME,Taube SE.Issues and barriers to development of clinically useful tumor markers:a development pathway proposal.Semin Oncol,2
8、002,29:213-221检测系统的建立与标准化临床应用价值的初步评定检测方法的标准化临床用途的评估肿瘤标记临床用途的判定Hayes DF,Bast RC,Desch CE,etal.Tumor marker utility grading system:a framework to evaluate clincal utility of tumor makers.J Natl Cancer Inst,1996,88:1456-1466肿瘤标记物的发现步骤(联系肿瘤标记物的发现步骤(联系药品研发)药品研发)初步识别有潜在应用价值的标记Hammond ME,Taube SE.Issues an
9、d barriers to development of clinically useful tumor markers:a development pathway proposal.Semin Oncol,2002,29:213-221检测系统的建立与标准化临床应用价值的初步评定检测方法的标准化临床用途的评估检测方法和临床用途的验证理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物1.1.敏感性高;敏感性高;2.2.特异性高;特异性高;3.3.肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关,能肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关,能协助肿瘤分期和预后判断;协助肿瘤分期和预后判断;4.4.肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关
10、,标志物半衰期肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关,标志物半衰期短,有效治疗后很快下降,较快反映体内肿瘤的短,有效治疗后很快下降,较快反映体内肿瘤的实际情况;实际情况;5.5.存在于体液特别是血液中易于检测。存在于体液特别是血液中易于检测。然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求。然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求。肿瘤标记物的临床应用肿瘤标记物的临床应用1.1.肿瘤筛查肿瘤筛查2.2.肿瘤的诊断与鉴别诊断肿瘤的诊断与鉴别诊断3.3.预后的评估预后的评估4.4.肿瘤患者的治疗后检测肿瘤患者的治疗后检测肿瘤筛查肿瘤筛查卵巢癌 每年例行盆腔超声检查;有家族史者,应每年接受CA
11、125肿瘤标记检测和阴道超声波检查。肝癌 每年常规肝脏超声波检查;慢性肝炎带菌者每6-9个月做肿瘤标记甲胎蛋白(AFP)及肝脏超声波检查。网易娱乐网易娱乐2015年年3月月24日报道日报道 近日,有消息称好莱坞女星安吉丽娜朱莉2周前接获医生告知最近一次的验血结果,得知罹患初期癌症,并在医生建议下,已先动手术摘掉卵巢及输卵管。但此消息属台湾媒体误读,朱莉确实切掉了卵巢及输卵管,但并非因患癌,只是为了防癌。朱莉的自述朱莉的自述 两年前,我选择做预防性的乳房切除术。是因为一次简单的血液检查中我被查出有基因变异,这让我有87%的可能性患上乳腺癌,50%的可能性患卵巢癌。两周前,医生打电话给我告知血检结
12、果:CA125是正常的,这项检查是为了监控早期卵巢癌,由于我有家族史,每年都要进行检测。但是CA125的检测结果有50%到70%的可能会检查不出早期癌症。”医生建议我尽快让外科医生检查我的卵巢。上周,我进行了手术,腹腔镜双侧卵巢输卵管切除术。一侧卵巢上有个良性肿瘤,但没有癌症迹象。癌症早期筛查辩论肿瘤的鉴别诊断肿瘤的鉴别诊断肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤 肿瘤标志物的升高水平常和肿瘤的大小和恶性肿瘤标志物的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关,肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床程度有关,肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分,能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。分
13、,能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。如乳腺癌的免疫组化指标雌激素受体(如乳腺癌的免疫组化指标雌激素受体(ERER)、孕激素)、孕激素受体(受体(PRPR),),her2her2等指标的表达情况用来判定乳腺癌的恶等指标的表达情况用来判定乳腺癌的恶性程度。性程度。肿瘤的预后判断肿瘤的预后判断 一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常,表明肿瘤较大,一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常,表明肿瘤较大,患病较长可能已有转移,预后较差。患病较长可能已有转移,预后较差。如睾丸癌时以如睾丸癌时以 HCGHCG和和AFPAFP作为预后指标,作为预后指标,HCGHCG50kU50kUL L或或AFPAFP500
14、 g/L500 g/L的的4 4年生存率为年生存率为9696 HCGHCG50kU50kUL L或或AFPAFP500g/L500g/L的的4 4年生存率为年生存率为5656 结肠癌时结肠癌时CEACEA浓度、非霍奇金淋巴瘤浓度、非霍奇金淋巴瘤(特别是多发性骨髓瘤特别是多发性骨髓瘤)时时微球蛋白、卵巢癌时微球蛋白、卵巢癌时CA125CA125等都有判定预后的价值。等都有判定预后的价值。肿瘤的治疗后监测肿瘤的治疗后监测 大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关。标志物下降程度反映了治疗成功程度。相关。标志物下降程度反映了治疗成功程度。在在成功的治疗,如肿瘤
15、的完全切除和有效的放、化成功的治疗,如肿瘤的完全切除和有效的放、化疗后,肿瘤标志物应明显疗后,肿瘤标志物应明显下降下降,下降至正常或治,下降至正常或治疗前水平的疗前水平的9595认为治疗成功。如手术或放、化认为治疗成功。如手术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降,说明治疗失疗后肿瘤标志物未能如预期的下降,说明治疗失败。败。肿瘤标记物的基础介绍肿瘤标记物的基础介绍常见肿瘤标记物及临床应用常见肿瘤标记物及临床应用肿肿瘤瘤标标记记物物 新的肿瘤标记物的发现途径新的肿瘤标记物的发现途径酶和同功酶类酶和同功酶类 癌基因蛋白及其他肿瘤标志癌基因蛋白及其他肿瘤标志 激素类激素类 胚胎抗原类胚胎抗原类 糖蛋
16、白类糖蛋白类 特殊蛋白质类特殊蛋白质类 标志物标志物性质性质1.胚胎抗原类肿瘤标志物胚胎抗原类肿瘤标志物1.1.胚胎抗原类肿瘤标志物胚胎抗原类肿瘤标志物 甲胎蛋白(甲胎蛋白(-fetoprotein-fetoprotein,AFPAFP)AFP AFP是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白(1(1球蛋白球蛋白),分子量,分子量70kD(70kD(生物大分子分子生物大分子分子质量单位质量单位),胎儿出生后不久即逐渐消失。,胎儿出生后不久即逐渐消失。参考值:血清参考值:血清AFP 20g/LAFP 300g/LAFP300g/LAFP300g/LAFP300g/L,但有部分患
17、者,但有部分患者,但有部分患者,但有部分患者AFPAFPAFPAFP始终不升高。始终不升高。始终不升高。始终不升高。2.2.2.2.病毒性肝炎与肝硬化患者,血清中病毒性肝炎与肝硬化患者,血清中病毒性肝炎与肝硬化患者,血清中病毒性肝炎与肝硬化患者,血清中AFPAFPAFPAFP可有不同程度的增可有不同程度的增可有不同程度的增可有不同程度的增高,但一般在高,但一般在高,但一般在高,但一般在300g/L300g/L300g/L300g/L以下。以下。以下。以下。3.3.3.3.生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤,如睾丸癌、畸胎瘤等升高。生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤,如睾丸癌、畸胎瘤等升高。生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤
18、,如睾丸癌、畸胎瘤等升高。生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤,如睾丸癌、畸胎瘤等升高。4.4.4.4.妊娠三个月后,血清妊娠三个月后,血清妊娠三个月后,血清妊娠三个月后,血清AFPAFPAFPAFP含量开始升高,分娩后三周恢复正常。含量开始升高,分娩后三周恢复正常。含量开始升高,分娩后三周恢复正常。含量开始升高,分娩后三周恢复正常。若孕妇血清中若孕妇血清中若孕妇血清中若孕妇血清中AFPAFPAFPAFP异常升高,应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可异常升高,应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可异常升高,应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可异常升高,应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。能性。能性。能性。参考值:血清参考值:
19、血清参考值:血清参考值:血清AFP 20g/LAFP 20g/L。胚胎抗原类胚胎抗原类胚胎抗原类胚胎抗原类 癌胚抗原(癌胚抗原(CEACEA)19651965年年CEACEA发现于成人结肠癌组织中,分子发现于成人结肠癌组织中,分子量约为量约为200kD200kD,可溶性糖蛋白,主要存在于成人癌,可溶性糖蛋白,主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中,故名癌胚抗原,组织以及胎儿的胃肠管组织中,故名癌胚抗原,是一种广谱肿瘤标志物。是一种广谱肿瘤标志物。参考值:血清参考值:血清CEA 5.0g/LCEA 5.0g/L胚胎抗原类胚胎抗原类胚胎抗原类胚胎抗原类1.1.1.1.结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺
20、癌、乳腺癌、胃癌,转移性结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌,转移性结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌,转移性结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌,转移性恶性肿瘤也有不同程度的阳性率;在恶性肿瘤随访、病情恶性肿瘤也有不同程度的阳性率;在恶性肿瘤随访、病情恶性肿瘤也有不同程度的阳性率;在恶性肿瘤随访、病情恶性肿瘤也有不同程度的阳性率;在恶性肿瘤随访、病情监测、疗效评价等方面有重要价值。监测、疗效评价等方面有重要价值。监测、疗效评价等方面有重要价值。监测、疗效评价等方面有重要价值。2.2.2.2.肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化
21、、肝炎、胰腺炎和肺肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有不同程度的升高。部疾病也可有不同程度的升高。部疾病也可有不同程度的升高。部疾病也可有不同程度的升高。3.3.3.3.吸烟者中约有吸烟者中约有吸烟者中约有吸烟者中约有33%33%33%33%的人的人的人的人CEACEACEACEA5g/L5g/L5g/L5g/L。胚胎抗原类胚胎抗原类胚胎抗原类胚胎抗原类 CEA的浓度与癌症的早、中、晚期有关,越的浓度与癌症的早、中、晚期有关,越到晚期到晚期CEA值越高。值越高。参考值:血清参考值:血清参考值:血清参考值:血清CEA 5
22、.0g/LCEA 5.0g/L 2.2.糖链抗原类肿瘤标志物糖链抗原类肿瘤标志物(1 1)糖链抗原)糖链抗原15-3(CA 15-3)CA15-3CA15-3CA15-3CA15-3是一种乳腺癌相关抗原,属糖蛋白,分子量是一种乳腺癌相关抗原,属糖蛋白,分子量是一种乳腺癌相关抗原,属糖蛋白,分子量是一种乳腺癌相关抗原,属糖蛋白,分子量超过超过超过超过400kD400kD400kD400kD,可用一对单克隆抗体(,可用一对单克隆抗体(,可用一对单克隆抗体(,可用一对单克隆抗体(MAb115D8 MAb115D8 MAb115D8 MAb115D8 和和和和 MAbDF3MAbDF3MAbDF3MA
23、bDF3)进行双抗体夹心法来识别。与)进行双抗体夹心法来识别。与)进行双抗体夹心法来识别。与)进行双抗体夹心法来识别。与CA15-3CA15-3CA15-3CA15-3同类的多态同类的多态同类的多态同类的多态性上皮粘蛋白抗原还有性上皮粘蛋白抗原还有性上皮粘蛋白抗原还有性上皮粘蛋白抗原还有MCAMCAMCAMCA,CA27-29CA27-29CA27-29CA27-29,CA549CA549CA549CA549等。等。等。等。参考值:血清参考值:血清参考值:血清参考值:血清CA15-328kU/LCA15-328kU/LCA15-328kU/LCA15-328kU/L。糖链抗原类糖链抗原类糖链抗
24、原类糖链抗原类1.1.1.1.乳腺癌,但在乳腺癌的早期阳性率较低约为乳腺癌,但在乳腺癌的早期阳性率较低约为乳腺癌,但在乳腺癌的早期阳性率较低约为乳腺癌,但在乳腺癌的早期阳性率较低约为30%30%30%30%,转移性乳,转移性乳,转移性乳,转移性乳腺癌阳性率可达腺癌阳性率可达腺癌阳性率可达腺癌阳性率可达80%80%80%80%。2.2.2.2.其他恶性肿瘤,如肺癌,结肠癌,胰腺癌,卵巢癌,子宫其他恶性肿瘤,如肺癌,结肠癌,胰腺癌,卵巢癌,子宫其他恶性肿瘤,如肺癌,结肠癌,胰腺癌,卵巢癌,子宫其他恶性肿瘤,如肺癌,结肠癌,胰腺癌,卵巢癌,子宫颈癌,原发性肝癌等,也有不同程度的阳性率。颈癌,原发性肝
25、癌等,也有不同程度的阳性率。颈癌,原发性肝癌等,也有不同程度的阳性率。颈癌,原发性肝癌等,也有不同程度的阳性率。3.3.3.3.肝脏,胃肠道,肺,乳腺,卵巢等非恶性肿瘤疾病,阳性肝脏,胃肠道,肺,乳腺,卵巢等非恶性肿瘤疾病,阳性肝脏,胃肠道,肺,乳腺,卵巢等非恶性肿瘤疾病,阳性肝脏,胃肠道,肺,乳腺,卵巢等非恶性肿瘤疾病,阳性率一般低于率一般低于率一般低于率一般低于10%10%10%10%。乳癌初期敏感性约为乳癌初期敏感性约为乳癌初期敏感性约为乳癌初期敏感性约为60%60%,晚期可达,晚期可达,晚期可达,晚期可达80%80%。糖链抗原类糖链抗原类糖链抗原类糖链抗原类参考值:血清参考值:血清参考
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- 肿瘤 标志 及其 研究进展
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