ADR(讲课).ppt
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1、药物不良反应药物不良反应Adversedrugreaction李湘燕李湘燕北京大学临床药理研究所北京大学临床药理研究所内容提要内容提要n n 药物不良反应概论药物不良反应概论n n 药源性疾病药源性疾病n n 药物不良反应监测药物不良反应监测6060年代初期西德发生了震惊国际年代初期西德发生了震惊国际年代初期西德发生了震惊国际年代初期西德发生了震惊国际医药界的医药界的医药界的医药界的“反应停事件反应停事件反应停事件反应停事件”,新,新,新,新生婴儿四肢非常短小,状如海豹生婴儿四肢非常短小,状如海豹生婴儿四肢非常短小,状如海豹生婴儿四肢非常短小,状如海豹的肢体,臂和腿的长骨细小,称的肢体,臂和腿
2、的长骨细小,称的肢体,臂和腿的长骨细小,称的肢体,臂和腿的长骨细小,称为为为为“海豹胎海豹胎海豹胎海豹胎”婴儿。据西德卫生婴儿。据西德卫生婴儿。据西德卫生婴儿。据西德卫生部门统计,反应停造成了部门统计,反应停造成了部门统计,反应停造成了部门统计,反应停造成了1000010000名畸胎儿,其中有名畸胎儿,其中有名畸胎儿,其中有名畸胎儿,其中有50005000名仍存活名仍存活名仍存活名仍存活着,着,着,着,16001600人需要安装人工肢体。人需要安装人工肢体。人需要安装人工肢体。人需要安装人工肢体。“反应停(反应停(thalidomide)事件)事件”近年来近年来药物不良反应事件药物不良反应事件
3、 2121世纪以来世纪以来PPAPPA与脑卒中与脑卒中?服用含有服用含有PPAPPA(盐酸苯丙醇盐酸苯丙醇胺)的药品制剂后出现胺)的药品制剂后出现过敏、过敏、心律失常、高血压、急性肾心律失常、高血压、急性肾衰、失眠等严重的不良反应,衰、失眠等严重的不良反应,甚至可能引发心脏病和脑出甚至可能引发心脏病和脑出血血(中风中风)。服用含服用含服用含服用含PPAPPAPPAPPA药物患者比不服用药物患者比不服用药物患者比不服用药物患者比不服用PPAPPAPPAPPA的患者患的患者患的患者患的患者患脑中风的机会高出脑中风的机会高出脑中风的机会高出脑中风的机会高出50%50%50%50%。拉尔夫拉尔夫拉尔夫
4、拉尔夫 霍维兹等,美国耶鲁大学医学院:出血性中风研究计划(霍维兹等,美国耶鲁大学医学院:出血性中风研究计划(霍维兹等,美国耶鲁大学医学院:出血性中风研究计划(霍维兹等,美国耶鲁大学医学院:出血性中风研究计划(HSPHSPHSPHSP)服用含服用含服用含服用含PPAPPAPPAPPA成分的感冒、咳嗽类药物的患成分的感冒、咳嗽类药物的患成分的感冒、咳嗽类药物的患成分的感冒、咳嗽类药物的患者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高者比服用其他药物的患者患脑中风的机会高出出出出23%23%23%23%服用含有服用含有服用含有服用含
5、有PPAPPAPPAPPA的控制食欲类药物(即某些减的控制食欲类药物(即某些减的控制食欲类药物(即某些减的控制食欲类药物(即某些减肥药)的妇女,患脑中风的机会增加肥药)的妇女,患脑中风的机会增加肥药)的妇女,患脑中风的机会增加肥药)的妇女,患脑中风的机会增加16161616倍,属倍,属倍,属倍,属脑内出血。脑内出血。脑内出血。脑内出血。2000.10.192000.10.192000.10.192000.10.19 美国非处方药咨询委员会(美国非处方药咨询委员会(美国非处方药咨询委员会(美国非处方药咨询委员会(NDACNDACNDACNDAC)肯定了肯定了肯定了肯定了PPAPPAPPAPPA和
6、出血性中风之间的关联性。和出血性中风之间的关联性。和出血性中风之间的关联性。和出血性中风之间的关联性。2000.11.62000.11.62000.11.62000.11.6 美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA要求全美药厂、药店停止生产和销售含要求全美药厂、药店停止生产和销售含要求全美药厂、药店停止生产和销售含要求全美药厂、药店停止生产和销售含PPAPPAPPAPPA成分的感冒药和减肥药。成分的感冒药和减肥药。成分的感冒药和减肥药。成分的感冒药和减肥药。2000.11.15 2000.11.15 中华人民共和国国家药品监督管理局发布中华人民共和国国家药品监督管理局发布中华人民共和国国家药
7、品监督管理局发布中华人民共和国国家药品监督管理局发布关于暂停使关于暂停使关于暂停使关于暂停使用和销售含苯丙胺(用和销售含苯丙胺(用和销售含苯丙胺(用和销售含苯丙胺(PPAPPAPPAPPA)药品制剂的通知药品制剂的通知药品制剂的通知药品制剂的通知 拜斯亭(西立伐他汀钠拜斯亭(西立伐他汀钠)是是德国拜耳公司德国拜耳公司生产的生产的一种降血脂药物,一种降血脂药物,1997年年在全球上市以来,全世界在全球上市以来,全世界80多个国家有超过多个国家有超过600万万患者使用该药。与吉非贝患者使用该药。与吉非贝齐类药物合用可能导致横齐类药物合用可能导致横纹肌溶解危险。美国的纹肌溶解危险。美国的31人和西班
8、牙的人和西班牙的3人服药后人服药后死亡,可能与死亡,可能与“拜斯亭拜斯亭”的副作用有关。的副作用有关。“拜斯亭拜斯亭”事件事件安徽华源违规生产导致欣弗药品不良事件安徽华源违规生产导致欣弗药品不良事件 该公司该公司该公司该公司2006200620062006年年年年6 6 6 6月至月至月至月至7 7 7 7月生产的克林霉素磷酸酯葡月生产的克林霉素磷酸酯葡月生产的克林霉素磷酸酯葡月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液萄糖注射液萄糖注射液萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌,影响了灭菌效未按批准的工艺参数灭菌,影响了灭菌效未按批准的工艺参数灭菌,影响了灭菌效未按批准的工艺参数灭菌,影响了灭菌效果。经中国药
9、品生物制品检定所对相关样品进行检验,果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验,果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验,果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验,结果表明,无菌检查和热原检查不符合规定。结果表明,无菌检查和热原检查不符合规定。结果表明,无菌检查和热原检查不符合规定。结果表明,无菌检查和热原检查不符合规定。Ithasbeenestimatedthatadversedrugreactions(Ithasbeenestimatedthatadversedrugreactions(ADRsADRs)arethe4thto6thlargestcauseformortal
10、ityintheUSAarethe4thto6thlargestcauseformortalityintheUSAThepercentageofhospitaladmissionsduetoadversedrugThepercentageofhospitaladmissionsduetoadversedrugreactionsinsomecountriesisaboutormorethan10%:reactionsinsomecountriesisaboutormorethan10%:Norway11.5%;France13.0%;UK16.0%Norway11.5%;France13.0%;
11、UK16.0%The magnitude of the problemLazarouJ.etal.JAMA,1998,279(15)1000-5.MooreNetal.BrJClinPharmacol1998,45(3),301-308.ImbsJLetal.Thrapie,1999,54(1)21-27.GriffinGP.AdDrugReactToxicoRev.,1998,17(1),19-50High financial burdenHigh financial burdennSomecountriesspendupto15-20%oftheirhospitalbudgetdealin
12、gwithdrugcomplicationsWhiteTetal.Countingthecostofdrug-relatedadverseevents.Pharmacoeconomics,1999,15(5).445-458.药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应adversedrugreactionsadversedrugreactions (ADRsADRs)在在在在正正正正常常常常用用用用量量量量和和和和用用用用法法法法情情情情况况况况下下下下,药药药药物物物物在在在在预预预预防防防防、诊诊诊诊断断断断、治治治治疗疗疗疗疾疾疾疾病病病病或或或或调调调调节节节节生生生生理理理理功
13、功功功能能能能时时时时所所所所发发发发生生生生的的的的意意意意外外外外的的的的、与与与与防防防防治治治治目目目目的的的的无无无无关关关关的的的的不利或有害的反应。不利或有害的反应。不利或有害的反应。不利或有害的反应。WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498(1972)WHO Technical Report No 498
14、(1972)药品不良反应的相关概念药品不良反应的相关概念副作用副作用副作用副作用(sideeffectsideeffect):):):):“any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at doses normally used by a patient which is related to the pharmacological properties of the drug”WHO毒性作用毒性作用毒性作用毒性作用(toxiceffecttoxiceffect):在治疗量下不出现,仅在剂量过大或用药时间过):在治疗量
15、下不出现,仅在剂量过大或用药时间过):在治疗量下不出现,仅在剂量过大或用药时间过):在治疗量下不出现,仅在剂量过大或用药时间过长时,由于体内药物蓄积出现的反应长时,由于体内药物蓄积出现的反应长时,由于体内药物蓄积出现的反应长时,由于体内药物蓄积出现的反应后遗效性后遗效性后遗效性后遗效性(aftereffectaftereffect):):停药后药物浓度降至有效浓度下,仍有残留的生物停药后药物浓度降至有效浓度下,仍有残留的生物停药后药物浓度降至有效浓度下,仍有残留的生物停药后药物浓度降至有效浓度下,仍有残留的生物效应,称为后遗效应效应,称为后遗效应效应,称为后遗效应效应,称为后遗效应变态反应变态
16、反应变态反应变态反应(allergicreactionallergicreaction):):):):药物在体内产生免疫反应,其发生与药物剂药物在体内产生免疫反应,其发生与药物剂药物在体内产生免疫反应,其发生与药物剂药物在体内产生免疫反应,其发生与药物剂量无关。量无关。量无关。量无关。l l 特异质反应特异质反应(idiosyncraticreaction):):产生与药物本身药理作用无关的反应,产生与药物本身药理作用无关的反应,系个体异常遗传因素所致系个体异常遗传因素所致 药物依赖性药物依赖性(drugdependence)精神依赖性(精神依赖性(psychicdependence)身体依赖
17、性(身体依赖性(physicaldependence)三致三致 致癌作用(致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(致畸作用(teratogenesis)致突变作用(致突变作用(mutagenesis)“anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithamedicinebutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.”WHO不良事件不良事件(adverseevent/adverseexperience)药物不良反应的分型(药物不
18、良反应的分型(DaviesDavies分类法)分类法)A A A A型药物不良反应(量变型异常)型药物不良反应(量变型异常)型药物不良反应(量变型异常)型药物不良反应(量变型异常)是由于药物的药理作用过强所致。是由于药物的药理作用过强所致。是由于药物的药理作用过强所致。是由于药物的药理作用过强所致。包括副作用,毒性作用,后遗效应等。包括副作用,毒性作用,后遗效应等。包括副作用,毒性作用,后遗效应等。包括副作用,毒性作用,后遗效应等。B B B B型药物不良反应(质变型异常)型药物不良反应(质变型异常)型药物不良反应(质变型异常)型药物不良反应(质变型异常)是与正常药理作用无关的一种异常反应。是
19、与正常药理作用无关的一种异常反应。是与正常药理作用无关的一种异常反应。是与正常药理作用无关的一种异常反应。包括变态反应,特异质反应等。包括变态反应,特异质反应等。包括变态反应,特异质反应等。包括变态反应,特异质反应等。项目项目项目项目A A A A型型型型ADRADRADRADRB B B B型型型型ADRADRADRADR与剂量关系与剂量关系与剂量关系与剂量关系相关相关相关相关无关无关无关无关可预见性可预见性可预见性可预见性可可可可不可不可不可不可发生率发生率发生率发生率高高高高低低低低死亡率死亡率死亡率死亡率低低低低高高高高肝肾功能障碍肝肾功能障碍肝肾功能障碍肝肾功能障碍毒性增加毒性增加毒
20、性增加毒性增加不影响不影响不影响不影响预防预防预防预防调整剂量调整剂量调整剂量调整剂量避免用药避免用药避免用药避免用药治疗治疗治疗治疗调整剂量调整剂量调整剂量调整剂量停止用药停止用药停止用药停止用药A A、B B型不良反应特点的比较型不良反应特点的比较C C型药物不良反应型药物不良反应:是一类比较少见的不良反应,不能归为是一类比较少见的不良反应,不能归为A A或或B B型,特点:反应不典型、无药代动力学型,特点:反应不典型、无药代动力学时间关系、潜伏期长、发生机制难以确定、时间关系、潜伏期长、发生机制难以确定、重现性差。重现性差。药物不良反应发生的机理药物不良反应发生的机理一、一、A型型 药代
21、动力学:药代动力学:药代动力学:药代动力学:吸收、分布、血浆蛋白结合、组织结合吸收、分布、血浆蛋白结合、组织结合吸收、分布、血浆蛋白结合、组织结合吸收、分布、血浆蛋白结合、组织结合 肝脏肾脏的代谢、排泄肝脏肾脏的代谢、排泄肝脏肾脏的代谢、排泄肝脏肾脏的代谢、排泄 药物的生物转化:氧化、还原、水解、代谢药物的生物转化:氧化、还原、水解、代谢药物的生物转化:氧化、还原、水解、代谢药物的生物转化:氧化、还原、水解、代谢 机体因素:机体因素:机体因素:机体因素:体内血浆蛋白、电解质水平、酸碱平衡变化体内血浆蛋白、电解质水平、酸碱平衡变化体内血浆蛋白、电解质水平、酸碱平衡变化体内血浆蛋白、电解质水平、酸
22、碱平衡变化 肝肾功能变化肝肾功能变化肝肾功能变化肝肾功能变化 受体调节异常受体调节异常受体调节异常受体调节异常 药物相互作用致不良反应的发生:药物相互作用致不良反应的发生:药物相互作用致不良反应的发生:药物相互作用致不良反应的发生:CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4的代谢底物的代谢底物的代谢底物的代谢底物拜斯亭事件拜斯亭事件?类别类别类别类别药物药物药物药物抗生素抗生素抗生素抗生素红霉素,阿奇霉素,克拉霉素红霉素,阿奇霉素,克拉霉素红霉素,阿奇霉素,克拉霉素红霉素,阿奇霉素,克拉霉素抗真菌药抗真菌药抗真菌药抗真菌药伊曲康唑,酮康唑伊曲康唑,酮康唑伊曲康唑,酮康唑伊曲康唑,酮康唑抗
23、心律失常药抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药胺碘酮,利多卡因,奎宁丁胺碘酮,利多卡因,奎宁丁胺碘酮,利多卡因,奎宁丁胺碘酮,利多卡因,奎宁丁降脂药降脂药降脂药降脂药辛伐他汀,洛伐他汀,吉非贝齐,吉诺贝特辛伐他汀,洛伐他汀,吉非贝齐,吉诺贝特辛伐他汀,洛伐他汀,吉非贝齐,吉诺贝特辛伐他汀,洛伐他汀,吉非贝齐,吉诺贝特钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂硝苯地平,非洛地平硝苯地平,非洛地平硝苯地平,非洛地平硝苯地平,非洛地平激素类激素类激素类激素类雄性激素,地塞米松,强的松龙雄性激素,地塞米松,强的松龙雄性激素,地塞米松,强的松龙雄性激素,地塞米松,强的松龙抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药环磷酰胺,
24、长春新碱环磷酰胺,长春新碱环磷酰胺,长春新碱环磷酰胺,长春新碱二、二、B B型型 1.1.1.1.药物的异常性药物的异常性药物的异常性药物的异常性 药物有效成分的分解,药物添加剂,增溶剂,药物有效成分的分解,药物添加剂,增溶剂,药物有效成分的分解,药物添加剂,增溶剂,药物有效成分的分解,药物添加剂,增溶剂,赋形剂和化学合成中产生的杂质。赋形剂和化学合成中产生的杂质。赋形剂和化学合成中产生的杂质。赋形剂和化学合成中产生的杂质。2.2.2.2.机体的异常性机体的异常性机体的异常性机体的异常性 与患者的特异性遗传素质有关与患者的特异性遗传素质有关与患者的特异性遗传素质有关与患者的特异性遗传素质有关
25、药物赋形剂改变致药物毒性反应增加(澳大利亚,药物赋形剂改变致药物毒性反应增加(澳大利亚,药物赋形剂改变致药物毒性反应增加(澳大利亚,药物赋形剂改变致药物毒性反应增加(澳大利亚,1968196819681968)硫酸钙硫酸钙硫酸钙硫酸钙(赋形剂)(赋形剂)(赋形剂)(赋形剂)苯妥英钠胶囊苯妥英钠胶囊苯妥英钠胶囊苯妥英钠胶囊 乳糖乳糖乳糖乳糖苯妥英钠浓度苯妥英钠浓度苯妥英钠浓度苯妥英钠浓度 (溶解度(溶解度(溶解度(溶解度 )不良反应不良反应不良反应不良反应机体的遗传异常性致不良反应出现机体的遗传异常性致不良反应出现机体的遗传异常性致不良反应出现机体的遗传异常性致不良反应出现 葡萄糖葡萄糖6 6磷
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