狂犬病的预防和免疫.ppt
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1、狂犬病的预防和免疫狂犬病的预防和免疫浙江省疾病预防控制中心浙江省疾病预防控制中心传染病防制所传染病防制所 卢苗贵卢苗贵狂犬病毒及狂犬病狂犬病毒及狂犬病 2009年国际病毒分类委员会:狂犬病毒属包括已知的七个基因型的狂犬病毒、以及从中亚、东西伯利亚和高加索地区蝙蝠中分离的未定型的Aravanvirus(ARAV),Khujand virus(KHUV),Irkut virus(IRKV)and West Caucasian bat virus(WCBV);2010年报告一种新的狂犬病毒;这些病毒也引起人类狂犬病样致死性脑炎。狂犬病毒及狂犬病狂犬病毒及狂犬病o狂犬病毒属分为两个遗传谱系(I、II)
2、:目前应用的疫苗产生抗遗传谱系II的病毒的保护水平,依赖于这些病毒与疫苗株病毒之间遗传距离的远近。o对于新分离的狂犬病病毒的预防,无论目前应用的疫苗或免疫球蛋白,都未曾进行过评估,有可能无法进行有效的保护。狂犬病全球流行概况狂犬病全球流行概况 o目前除了少数隔离地区和岛屿外,几乎所有大陆都有狂犬病流行。WHO资料显示,全球每年报告死于狂犬病例超过55 000,其中绝大多数发生在亚洲和非洲,而且大部分发生在农村o虽然所有年龄段人群对于狂犬病均易感,但狂犬病在小于15岁年龄段人群更为常见。在坦桑尼亚的北部,15岁以下年幼儿童的狂犬病发病率为成年人的35倍。o在美洲,犬类传播的狂犬病已经基本得到控制
3、,但其他野生动物传播的病例仍时有发生。狂犬病全球流行概况狂犬病全球流行概况o几乎所有哺乳类动物对狂犬病毒都易感几乎所有哺乳类动物对狂犬病毒都易感,易感程度有差异易感程度有差异:从食从食肉目到翼手目依次为:犬、狐狸、豺、小狼肉目到翼手目依次为:犬、狐狸、豺、小狼(山狗山狗)、浣熊狗、浣熊狗、臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙蝠。臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙蝠。o全球范围全球范围98%以上人狂犬病死亡以上人狂犬病死亡是因暴露于感染的是因暴露于感染的犬所致犬所致。每年暴露于犬的病例数以百万计,每年暴露于犬的病例数以百万计,数万死亡的人狂犬病是因为数万死亡的人狂犬病是因为没有接受暴露后治疗没有接受暴露后治疗(PEP)。o在
4、亚洲和非洲,在亚洲和非洲,514岁年龄段人群约有岁年龄段人群约有40%接受接受PEP,其,其中绝大多数是男性。在泰国,由于广范围犬的免疫和应用人的中绝大多数是男性。在泰国,由于广范围犬的免疫和应用人的暴露后预防治疗显著减少了狂犬病死亡人数。暴露后预防治疗显著减少了狂犬病死亡人数。狂犬病的经济负担狂犬病的经济负担 o地方性狂犬病死亡的地方性狂犬病死亡的 人数约为人数约为55 000例例/年。年。病人承受的病人承受的PEP治疗费用几乎占控制狂治疗费用几乎占控制狂犬病总费用的一半犬病总费用的一半。而病人的负担能力是最。而病人的负担能力是最差的。差的。o2005年,全球预防狂犬病的支出估计超过年,全球
5、预防狂犬病的支出估计超过10亿美元。亿美元。PEP的频率和费用预计会在所的频率和费用预计会在所有存在犬狂犬病的国家大幅上升有存在犬狂犬病的国家大幅上升,尤其在使,尤其在使用更安全有效的用更安全有效的CCVs取代神经组织疫苗的取代神经组织疫苗的国家。国家。狂犬病的免疫及其保护机理狂犬病的免疫及其保护机理o暴露后是否发病取决于很多因素:暴露的部位和严重程度、进入伤口的病毒含量和类型(基因型和生物型)及接受PEP时间。o先天性免疫(基础免疫,包括非特异性抗病能力)和获得性免疫(高度特异性细胞和体液免疫)对于保护病人防止狂犬病发生均发挥作用。oPEP的主要目的是中和/消除在暴露时入侵机体的狂犬病病毒,
6、实现这个目的需要尽快提高狂犬病中和抗体(RVNA)的含量。因此,保护性免疫反应关键是确保有可以发挥保护作用的抗狂犬病的RVNA。o初次免疫后714天,RVNA几乎总是可以检测得到(获得性免疫)。由于人狂犬病不可避免的死亡结果,疫苗接种的初期注射狂犬病免疫球蛋白(RIG)的目的在于提供额外的保护(被动免疫),特别是严重或多处暴露的病例。狂犬病疫苗应用情况狂犬病疫苗应用情况 o:全球每年约1.5亿人次接受暴露后预防,这些人大多数生活在中国和印度。如果不进行暴露后预防,估计在非洲和亚洲每年约有327 000人死于狂犬病。o在非洲和亚洲,狂犬病暴露后预防的现有水平每年能防止约272 000人的死亡。o
7、从1885年巴斯德用狂犬疫苗治愈第一名被疯狗咬伤的患者开始,经过40多年的发展,已经证实浓缩和纯化的细胞培养及鸡胚组织狂犬病疫苗(统称为CCVs)可以安全有效预防狂犬病,这些疫苗已经应用于世界范围数百万人。狂犬病疫苗免疫反应机理狂犬病疫苗免疫反应机理o研究表明狂犬病疫苗通过MHC的机制刺激B淋巴细胞和CD4+细胞,诱导产生保护性免疫反应,包括活化淋巴细胞和CD4+抗体分泌浆细胞、中和抗体趋入神经系统(CNS)组织中和并消除病毒保护暴露者防止疾病发生。oRVNA 偶尔也有可能清除CNS中的狂犬病病毒。o接种狂犬病疫苗后,产生的抗病毒抗体包括抗G蛋白中和抗体、抗病毒其它蛋白的抗体;其中抗N蛋白抗体
8、虽然不能中和病毒但在产生保护性体液免疫反应中起着重要作用。oWHO建议狂犬病疫苗免疫后有效保护抗体水平为0.5 IU/mL,但在人类仍然没有明确认识到能够保护抵抗狂犬病的具体的抗体水平数值。不同人群的免疫反应不同人群的免疫反应o狂犬病疫苗几乎对所有人群均产生有效免疫,除了一些CD4+细胞非常低的病例(HIV感染者)。截止目前,世界范围内报告接受WHO推荐的PEP治疗方案的病例极少发生狂犬病死亡。o服用氯喹抗疟疾治疗病人:皮内途径注射狂犬病疫苗产生低水平抗体,因此对于这样的人群建议采用肌肉注射途径进行疫苗接种。不同人群的免疫反应不同人群的免疫反应o婴幼儿和中老年人群婴幼儿和中老年人群n观察观察2
9、60个个1125岁年龄人群接受岁年龄人群接受6针剂程序针剂程序PEP,与接受,与接受同样免疫程序的同样免疫程序的50岁左右年龄人群比较,岁左右年龄人群比较,52%的的50岁以上岁以上年龄人群产生的年龄人群产生的RVNA滴度显著低于年轻的对照人群。滴度显著低于年轻的对照人群。Vaccine,1994,12:518520.n另一项另一项875人人274岁年龄段人群岁年龄段人群PEP效果观察:结果无论效果观察:结果无论是年龄或性别的不同,是年龄或性别的不同,RVNA的产生均无差异。的产生均无差异。Vaccine,1992,10:125129.o怀孕妇女怀孕妇女狂犬病狂犬病PEP无禁忌无禁忌n疫苗在这
10、样的人群已经证明有很好的免疫原性、安全且高效。疫苗在这样的人群已经证明有很好的免疫原性、安全且高效。没有关于孕妇接受没有关于孕妇接受CCV进行进行PEP而导致流产以及其他有害于而导致流产以及其他有害于胎儿的危险的报告。狂犬病胎儿的危险的报告。狂犬病PEP因其救助作用,绝对不要在孕因其救助作用,绝对不要在孕妇中限制应用,妇中限制应用,接种疫苗后的免疫持久性接种疫苗后的免疫持久性o一些临床实验和回顾性研究表明CCVs可以提供抗狂犬病持久性免疫。o接种CCVs后产生免疫记忆是人体建立长时间抗狂犬病免疫保护的关键。o数百万人接种CCVs,极少数免疫失败,并且所有免疫失败病例都发生在发展中国家,其中绝大
11、多数是由于不规范的PEP。接种疫苗后的免疫持久性接种疫苗后的免疫持久性o狂犬病病毒中和抗体狂犬病病毒中和抗体(RVNA)的持续时间的持续时间oRVNA可以持续多年可以持续多年 研究表明,病人接种疫苗的针剂研究表明,病人接种疫苗的针剂(初始免疫后没有加强注射初始免疫后没有加强注射)和和初始免疫后的时间长短初始免疫后的时间长短(直至九年直至九年),对于,对于RVNA的检测均没有的检测均没有显著差异。显著差异。o肌注途径免疫的病人相对于皮内免疫者,血循环中肌注途径免疫的病人相对于皮内免疫者,血循环中RVNA可以可以在很长时间内都可以检测到;肌注途径免疫者中约在很长时间内都可以检测到;肌注途径免疫者中
12、约80%在初在初始免疫后的始免疫后的第九年第九年仍然可以检测到仍然可以检测到RVNA。o一些研究显示初始免疫后,一些研究显示初始免疫后,RVNA可以持续更长时间并且一直可以持续更长时间并且一直保持在保持在0.5 IU/mL以上的滴度。以上的滴度。接种疫苗后的免疫持久性接种疫苗后的免疫持久性 o对于可能会发生狂犬病暴露危险的人群给与暴露前预对于可能会发生狂犬病暴露危险的人群给与暴露前预防,有两种观点防,有两种观点:o1.加强免疫后短时间内将诱导快速免疫记忆反应,并加强免疫后短时间内将诱导快速免疫记忆反应,并因此减少了完整因此减少了完整PEP所要求的疫苗剂量和接种次数所要求的疫苗剂量和接种次数o2
13、.无需注射无需注射RIGo一些研究已经证实接受过初始一些研究已经证实接受过初始PrEP或或PEP后的病例,后的病例,数年后再进行一剂或两剂加强注射均可诱导免疫回忆数年后再进行一剂或两剂加强注射均可诱导免疫回忆反应。反应。o再次加强接种疫苗引起的免疫记忆应答能力与初始的再次加强接种疫苗引起的免疫记忆应答能力与初始的接种途径(肌肉注射或皮内注射)和病人是否完成了接种途径(肌肉注射或皮内注射)和病人是否完成了暴露前或暴露后接种程序均无关。暴露前或暴露后接种程序均无关。接种疫苗后的免疫持久性接种疫苗后的免疫持久性 o加强免疫注射的时间加强免疫注射的时间n由于直至目前没有接种疫苗后的免疫持久性的研究,由
14、于直至目前没有接种疫苗后的免疫持久性的研究,狂犬病初始免疫后的加强注射时间狂犬病初始免疫后的加强注射时间15年不等。年不等。n最近一些临床研究显示接种过最近一些临床研究显示接种过3-5剂狂犬病剂狂犬病CCVs的个体可以保持数十年的长时期免疫,加强注射后的个体可以保持数十年的长时期免疫,加强注射后诱导良好的免疫记忆应答。诱导良好的免疫记忆应答。o最近一例存活的病人在不知情的情况下接受了肝脏移最近一例存活的病人在不知情的情况下接受了肝脏移植,供体后来被诊断出是狂犬病患者。这例接受了感植,供体后来被诊断出是狂犬病患者。这例接受了感染的肝脏的移植者存活了下来,而另外两个接受同一染的肝脏的移植者存活了下
15、来,而另外两个接受同一供体的肾脏和胰腺的器官移植者在移植后三周均死于供体的肾脏和胰腺的器官移植者在移植后三周均死于狂犬病。进一步调查表明移植狂犬病肝脏存活下来的狂犬病。进一步调查表明移植狂犬病肝脏存活下来的病人在儿童时期曾经接种过狂犬病疫苗。病人在儿童时期曾经接种过狂犬病疫苗。人类狂犬病预防人类狂犬病预防 oPEP是狂犬病暴露后是狂犬病暴露后唯一唯一挽救生命的办法挽救生命的办法oPEP用现代狂犬病疫苗挽救了数百万人的生命用现代狂犬病疫苗挽救了数百万人的生命oWHO推荐四种狂犬病推荐四种狂犬病PEP疫苗接种方案疫苗接种方案o肌内注射方案肌内注射方案:2种种o五针法(五针法(Essen regim
16、en)及)及“2-1-1”(Zagreb regimen)方案)方案o皮内注射方案皮内注射方案:2种种o泰国红十字皮内注射法(泰国红十字皮内注射法(“2-2-2-0-2”2点皮内注点皮内注射法)及牛津八点法(射法)及牛津八点法(8点皮内注射法点皮内注射法“8-0-4-0-1-1”)o所有所有WHO的的PEP方案均被证实是有效、安全的方案均被证实是有效、安全的WHO推荐的狂犬病暴露后预防免疫接种方案o1、五针法(传统的肌内注射方案)o2、“2-1-1”方案(简化多点肌内注射方案)o3、泰国红十字法(2点皮内注射方案)o4、牛津八点法(8点皮内注射方案)泰国红十字会皮内注射法泰国红十字会皮内注射法
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