干细胞生物学.ppt
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1、干细胞生物学StemCellBiology干细胞生物学是近年来发干细胞生物学是近年来发展起来的新欣学科,是一种展起来的新欣学科,是一种新技术、新产业。对干细胞新技术、新产业。对干细胞的研究将促进生命科学的发的研究将促进生命科学的发展,促进生物医药的发展,展,促进生物医药的发展,促进生命科学的产业化。促进生命科学的产业化。干干细细胞胞生生物物学学是是研研究究干干细细胞胞的的科科学学,是是研研究究干干细细胞胞的的各各种种生生命命现现象象、干干细细胞胞的的生生物物学学特特征征、干干细细胞胞的的发发生生、发发育育、分分化化等等活活动动规规律律的的学学科科,是是研研究究干干细细胞胞应应用用的的学学科科,
2、其其涉涉及及生生命命科科学学及及生生物物医医药药几几乎乎所所有有领领域域,除除了了在在细细胞胞治治疗疗、基基因因治治疗疗、组组织织器器官官移移植植以以外外,在在新新基基因因发发现现、基基因因功功能能分分析析、发发育育、新新药药开开发发、药药效效、药药物物毒毒性性评评价价等等领领域域产产生生重重要要的的影响。影响。干细胞的概念及分类干细胞(干细胞(Stemcell):指存在于胚胎直至成体的具有指存在于胚胎直至成体的具有增殖、增殖、自我更新(自我更新(self-renewal)以及以及分化潜能分化潜能的原始细胞。的原始细胞。所有的干细胞都具有两个最为显著的特征:一是不断增殖、自我更新一是不断增殖、
3、自我更新;二二是是在在适适宜宜的的环环境境条条件件下下可可分分化化并并产产生生不同类型的细胞。不同类型的细胞。分类(按分化潜能分类)全能干细胞(全能干细胞(totipotentstemcells)、)、多能干细胞(多能干细胞(pluripotentstemcell)单单 能能 干干 细细 胞胞(monopotent stemcell)或或 称称 为为 专专 能能 干干 细细 胞胞(committedstemcell)。)。全能干细胞全能干细胞是指能发育成为一个是指能发育成为一个完整个体的原始细胞。完整个体的原始细胞。受精卵、人体受精卵、人体816细胞以前的细胞以前的胚胎每一个卵裂球都能发育成为
4、一胚胎每一个卵裂球都能发育成为一个完整个体,是全能干细胞。个完整个体,是全能干细胞。多能干细胞多能干细胞是指那些分化潜能很是指那些分化潜能很“宽宽”,可分化为多种类型细胞的原始细胞,可分化为多种类型细胞的原始细胞.如胚胎干细胞(如胚胎干细胞(embryonicstemcell,ES细胞)胚胎生殖细胞(细胞)胚胎生殖细胞(embryonicgermcell)、)、骨髓基质干细胞(骨髓基质干细胞(Bonemarrowstromalstemcell)。)。神经干细胞神经干细胞.单能干细胞单能干细胞(也称专能、偏能干细胞)(也称专能、偏能干细胞),只能向一种类型或密切相关的两种类,只能向一种类型或密切
5、相关的两种类型细胞分化,如表皮组织基底层的干细型细胞分化,如表皮组织基底层的干细胞、肌肉中的成肌细胞或叫肌卫星细胞胞、肌肉中的成肌细胞或叫肌卫星细胞(satellitecell),),神经元干细胞只能分神经元干细胞只能分化为神经元,胶质干细胞只能分化为胶化为神经元,胶质干细胞只能分化为胶质细胞等。质细胞等。按照生存阶段分类:按照生存阶段分类:胚胎干细胞胚胎干细胞成体干细胞(成体干细胞(adultstemcell;somaticstemcells),),也称为组织干也称为组织干细胞(细胞(tissuestemcells)。)。胚胎干细胞,胚胎干细胞,是存在于早期胚胎是存在于早期胚胎组织中,具有高
6、度增殖能力和多向组织中,具有高度增殖能力和多向分化潜能,能分化为三个胚层所有分化潜能,能分化为三个胚层所有细胞类型的原始细胞。细胞类型的原始细胞。成体干细胞成体干细胞指存在于各组织器官指存在于各组织器官的未分化细胞。在体内,它们具有的未分化细胞。在体内,它们具有终生自我更新(终生自我更新(self-renewal)能力能力和分化潜能。和分化潜能。根据胚胎干细胞来源不同,分为:根据胚胎干细胞来源不同,分为:ES细胞细胞(embryonicstemcells),来自囊来自囊胚期的内细胞团。胚期的内细胞团。EC细胞细胞(embryoniccarcinomacells),由由畸胎癌(畸胎癌(terat
7、ocarcinorma)中分离、筛选中分离、筛选出的具增殖,自我更新能力的细胞。出的具增殖,自我更新能力的细胞。EG细胞细胞(embryonicgermcells),由原由原始生殖细胞(始生殖细胞(primordialgermcells)中分中分离获得。离获得。成体干细胞根据来源分为:成体干细胞根据来源分为:骨髓干细胞骨髓干细胞神经干细胞神经干细胞上皮干细胞上皮干细胞肝干细胞肝干细胞胰腺干细胞胰腺干细胞皮肤干细胞皮肤干细胞脂肪干细胞脂肪干细胞 成体干细胞具有可塑性成体干细胞具有可塑性(plasticity)或横向分化或横向分化的特性。的特性。这是指某种组织的成体干细胞可分这是指某种组织的成体干
8、细胞可分化为另一种组织的特异细胞的能力。化为另一种组织的特异细胞的能力。例如骨髓基质干细胞可分化为心肌例如骨髓基质干细胞可分化为心肌细胞、脂肪细胞等细胞、脂肪细胞等由干细胞到分化细胞发育的过程中,由干细胞到分化细胞发育的过程中,有两种过渡类型的细胞:有两种过渡类型的细胞:1、短暂增殖细胞、短暂增殖细胞(transitamplifyingcells)也称为过渡放大细胞。也称为过渡放大细胞。2、祖细胞(、祖细胞(progenitorcells)或前体细或前体细胞(胞(precursorcells)。)。过渡放大细胞(定向祖细胞)过渡放大细胞(定向祖细胞)是干细是干细胞和分化细胞间的一种细胞,类似于
9、祖胞和分化细胞间的一种细胞,类似于祖细胞,其增殖能力比干细胞大得多细胞,其增殖能力比干细胞大得多。祖细胞(祖细胞(Progenitor)或前体细胞或前体细胞(precursorcells)是某细胞类型的前体细胞是某细胞类型的前体细胞/祖细胞,如神经元前体细胞祖细胞,如神经元前体细胞/祖细胞,神经胶质祖细胞,神经胶质前体细胞前体细胞/祖细胞,淋巴细胞前体细胞祖细胞,淋巴细胞前体细胞/祖细胞祖细胞.。淋巴细胞前体细胞。淋巴细胞前体细胞/祖细胞只能分化为淋祖细胞只能分化为淋巴细胞相关的几种类型细胞,如巴细胞相关的几种类型细胞,如T淋巴细胞;淋巴细胞;B淋巴细胞,自然杀伤细胞等。淋巴细胞,自然杀伤细胞
10、等。祖细胞或前体细胞由成体干细胞分裂、祖细胞或前体细胞由成体干细胞分裂、产生的未分化细胞,其分化谱系受到限产生的未分化细胞,其分化谱系受到限制,经再分化成为具有特定形态、结构,制,经再分化成为具有特定形态、结构,执行功能的终末分化细胞或成熟细胞。执行功能的终末分化细胞或成熟细胞。如神经前体细胞如神经前体细胞/祖细胞只能分化为神经祖细胞只能分化为神经细胞。细胞。祖细胞具有有限的增殖和分化能力,祖细胞具有有限的增殖和分化能力,与干细胞比较,祖细胞没有自我更新能与干细胞比较,祖细胞没有自我更新能力,其经过几次分裂后,产生的细胞均力,其经过几次分裂后,产生的细胞均为终末分化细胞(为终末分化细胞(ter
11、minaldifferentiatedcells)。表表干细胞、过渡放大细胞(定向祖细胞)和分化细胞的区别干细胞、过渡放大细胞(定向祖细胞)和分化细胞的区别干细干细过渡放大细胞过渡放大细胞分化细胞分化细胞分化标记蛋白分化标记蛋白无无开始具备开始具备无无增殖能力增殖能力无限无限有限有限无无增殖速度增殖速度缓慢缓慢短期快速短期快速无无自我更新能力自我更新能力无限无限无无无无产生分化细胞能力产生分化细胞能力有有有限有限无无参与受损伤参与受损伤终身终身短暫短暫无无组织再生能力组织再生能力第二节第二节干细胞的基本特性干细胞的基本特性一、干细胞的基本特征一、干细胞的基本特征(一)干细胞的形态和生化特征(一
12、)干细胞的形态和生化特征1形形态态特特征征:干干细细胞胞通通常常呈呈圆圆形形或或椭椭圆圆形形,体体积积较较小小,核核质质比比较较大大,胞胞内内细细胞胞器器稀稀少少,细细胞胞内内RNARNA含含量量低低。根根据据其其形形态态学学特特征征和和存存在在位位置置、分分子子标标记记可可以以辨辨认认不不同同的的干干细细胞胞,目目前前有有的的干干细细胞胞位位置置已已经经确确定定。例例如如神神经经干干细细胞胞主主要要分分布布于于室室下下带带、海马、纹状体、嗅球等区域海马、纹状体、嗅球等区域。2生生化化特特征征:不不同同的的干干细细胞胞具具有有不不同同的的生生化化标标志志,如如角角蛋蛋白白15是是确确定定毛毛囊
13、囊中中表表皮皮干干细细胞胞的的标标志志分分子子,nestin为为神神经经干干细细胞胞的的标标志志分分子子.。利利用用标标志志分分子子确确定定干干细细胞胞位位置置、寻寻找找和和分分离离干干细细胞胞有有重重要要意意义义。干干细细胞胞都都具具有有较较高高的的端端粒粒酶酶活活性性,这这与与其其增增殖能力密切相关。殖能力密切相关。(二)干细胞的生物学特征1干细胞的干细胞的自我更新自我更新特征特征干细胞在体内终生都具有自我更新能力,干细胞在体内终生都具有自我更新能力,这与祖细胞(具有优先更新能力)不同。这与祖细胞(具有优先更新能力)不同。其自我更新能力是通过其自我更新能力是通过不对称分裂不对称分裂(asy
14、mmetrydivision)和对称分裂和对称分裂(symmetrydivision)这两种形式实现的。这两种形式实现的。对称分裂对称分裂如果产生的两个子代细胞都是干如果产生的两个子代细胞都是干细胞或都是分化细胞,称为对称分裂。细胞或都是分化细胞,称为对称分裂。不对称分裂不对称分裂如果产生一个子代干细胞和一如果产生一个子代干细胞和一个子代分化细胞则称为不对称分裂。个子代分化细胞则称为不对称分裂。2细胞的增殖特征细胞的增殖特征1)干细胞增殖的缓慢性干细胞增殖的缓慢性一般情况下一般情况下,干细干细胞处于休眠或缓慢增殖状态胞处于休眠或缓慢增殖状态,当其接受刺激当其接受刺激,分分化时,首先要经过一个短
15、暂的增殖期,产生过化时,首先要经过一个短暂的增殖期,产生过渡放大细胞渡放大细胞(transitamplifyingcell)或称为或称为“短暂扩充细胞短暂扩充细胞”,经若干次分裂后产生分化经若干次分裂后产生分化细胞。过渡放大细胞的作用是可以通过较少干细胞。过渡放大细胞的作用是可以通过较少干细胞产生较多的分化细胞细胞产生较多的分化细胞,同时保护干细胞。同时保护干细胞。2)干细干细胞增殖的自稳定性胞增殖的自稳定性自我维持自我维持(self-maintenance)或自稳定性是指或自稳定性是指干细胞可以在生物个体生命区间自我更新并维干细胞可以在生物个体生命区间自我更新并维持其自身数目相对恒定性,这也
16、是干细胞的基持其自身数目相对恒定性,这也是干细胞的基本特征之一。本特征之一。维持自我稳定性维持自我稳定性是通过多种形式来实现。是通过多种形式来实现。首先,当干细胞分裂时,无脊椎动物的干首先,当干细胞分裂时,无脊椎动物的干细胞常以不对称分裂来维持自身数目的恒定。细胞常以不对称分裂来维持自身数目的恒定。哺乳动物的干细胞常常以对称分裂和不对称哺乳动物的干细胞常常以对称分裂和不对称分列这两种形式进行,但对于群体而言仍然分列这两种形式进行,但对于群体而言仍然是不对称分裂。通过这两种分裂方式协调,是不对称分裂。通过这两种分裂方式协调,保证干细胞数目相对衡定,同时更适应组织保证干细胞数目相对衡定,同时更适应
17、组织再生的需要。再生的需要。稳定的不对称分裂稳定的不对称分裂(invariantasymmetry)细胞群体不对称分裂(细胞群体不对称分裂(populationalasymmetrydivision)。3干细胞的分化特征1 1)干细胞的分化潜能)干细胞的分化潜能 干细胞的分化具有多干细胞的分化具有多潜能性,但不同的干细胞具有的分化潜能不同。潜能性,但不同的干细胞具有的分化潜能不同。2 2)干细胞的转分化和去分化)干细胞的转分化和去分化 一种组织类型一种组织类型的干细胞在适当条件下可以分化为另一种组织的干细胞在适当条件下可以分化为另一种组织类型的细胞,称为干细胞的转分化类型的细胞,称为干细胞的转
18、分化(transdifferentiationtransdifferentiation)或横向分化。或横向分化。干细胞存在位置干细胞存在位置骨髓骨髓间质间质干干细细胞胞 造血干细胞造血干细胞神经干细胞神经干细胞皮肤皮肤干干细细胞胞脂肪脂肪干干细细胞胞 骨骼肌干骨骼肌干细细胞胞:胰腺干细胞:胰腺干细胞:肝干细胞:肝干细胞:二、干细胞生存的微环境二、干细胞生存的微环境 干细胞在机体组织中的居所称为干干细胞在机体组织中的居所称为干细胞巢细胞巢(stem cell niche)stem cell niche)。在干细胞巢在干细胞巢中所有控制干细胞增殖与分化的外部信中所有控制干细胞增殖与分化的外部信号构
19、成了干细胞生存的微环境。干细胞号构成了干细胞生存的微环境。干细胞是处于静息、休眠状态,还是处于分化是处于静息、休眠状态,还是处于分化状态,如处于分化状态,又分化为何种状态,如处于分化状态,又分化为何种类型的细胞,这主要由干细胞本身状态类型的细胞,这主要由干细胞本身状态和所处的微环境所决定。和所处的微环境所决定。在在干干细细胞胞的的微微环环境境中中,对对干干细细胞胞影影响响最最大的主要包括以下三个方面:大的主要包括以下三个方面:(一)分泌因子(一)分泌因子(二)细胞间相互作用(二)细胞间相互作用(三)胞外基质(三)胞外基质三、干细胞的命运一般生理情况下处于静止的一般生理情况下处于静止的G0期期分
20、裂的干细胞有分裂的干细胞有5种发育途径:种发育途径:自我更新、自我更新、分化、分化、程序性死亡、程序性死亡、迁移和进入休眠期,迁移和进入休眠期,少数干细胞可以转分化少数干细胞可以转分化。四、研究的主要内容(一)干细胞的分离与鉴定(一)干细胞的分离与鉴定(二二)干细胞的生命现象干细胞的生命现象1.1.干细胞的增殖、自我更新,抑制分化干细胞的增殖、自我更新,抑制分化 2.2.干干细细胞定向分化胞定向分化 3.3.干干细细胞的衰老胞的衰老 4.4.干细胞的凋亡干细胞的凋亡 5 5干细胞的基本资料干细胞的基本资料 (三)干细胞定向分化;(三)干细胞定向分化;(四)(四)干细胞的临床应用干细胞的临床应用
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