基于配体的药物与设计ppt课件.ppt
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1、寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多基于配体的药物设计基于配体的药物设计寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多 寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多基于受体的药物设计基于受体的药物设计:在已知生物大分子靶点结构的情况下,直接考虑药物与靶点的相互作用来进行药物设计。基于配体的药物设计基于配体的药物设计:在生物靶点未知的情况下,通过研究与靶点具有特异性结合配体的结
2、构性信息,发现先导化合物的方法。量体裁衣量体裁衣量衣裁衣量衣裁衣寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多基于配体的药物设计流程基于配体的药物设计流程寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多基于配体的药物设计定量构效关系QSAR药效团二维定量构效关系2D-QSAR三维定量构效关系3D-QSARHansch方法CoMFA方法寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多2.QSA
3、R的发展史4.三维定量构效关系3.二维定量构效关系1.QSAR的定义CONTENTS寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多QSAR的定义QSAR:从定量角度运用数学模型来研究药物化学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多19世纪中叶,科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要研究方法。1900年前后,Meyer和Overton分别观察到一些简单有机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。20世纪6
4、0年代,Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基电性效应对反应活性的定量分析原则,并进一步外推到构效关系的研究中,才真正确立了定量构效关系方程。QSAR的发展史寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多2D-QSARHansch方法Free-Wilsom方法分子链接性指数法3.二维定量构效关系寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多经典的经典的QSAR模型模型Hansch模型模型 C为化合物产生某种特定生物活性(如ED50,ID50或MIC等)
5、的浓度,其中logP是疏水参数,Es是立体参数,是电性参数。a,b,,d是方程系数 Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始,也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章,成为QSAR发展历史中的里程碑。1964年,Hansch和Fujita等人提出,分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应静电效应、立体效应和疏水效应决定的,并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型:寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多寒假来临,不少的
6、高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多表示化合物上取代基对化学反应的影响。表示化合物上取代基对化学反应的影响。寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多指示变量指示变量指指示示变变量量:常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连续性变量说明的某种特征。通常指示变量的值可为0或1,以表示该结构特征的有无。该参数属于一种经验性参数,在方程中可以表示某些特定结构特征对活性的贡献。举例:具有光学异构体的系列化合物,可应用指示变量将右举例:具有光学异构体的系列化合物,可
7、应用指示变量将右旋定为旋定为1 1,左旋定为,左旋定为0 0寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多相关系数相关系数(R)(R)标准偏差标准偏差(s)(s)F检验值检验值R,F越高,s越小,表明模型的拟合能力越强 有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性和内部预测能力,如拟和相关系数相关系数、交互检验交互检验、Y 随机随机和各种残差各种残差表示方式(均方根误差、标准偏差等)等。QSAR的统计分析和评价的统计分析和评价寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是
8、,目前社会上寒假招工的陷阱很多交互检验:交互检验:依次从依次从N个样本中抽出个样本中抽出1个样本,用剩下的个样本,用剩下的N-1个样本来个样本来建立构效关系模型,然后用建立的模型预测抽取出来的建立构效关系模型,然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的个样本的活性,重复这个操作,直到所有样本都被抽去和预测。然后,计算活性,重复这个操作,直到所有样本都被抽去和预测。然后,计算预测预测误差的平方和误差的平方和PRESS和和交互检验相关系数交互检验相关系数rcv。最常用交互检验方法:留一法(最常用交互检验方法:留一法(leave-one-out)QSAR预测能力评估的主要方法之一预测能力评估的主要方法
9、之一寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多优点:物理化学意义明确优点:物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义,可以用来解释和推测药物分子的作用机理,进而指导新药的设计,因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时,表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性,如果小于0,表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。在Hansch方法的指导下,人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒
10、假招工的陷阱很多17一系列抗肾上腺素的活性化合物一系列抗肾上腺素的活性化合物Hansch模型应用举例模型应用举例 疏水性参数 Hammett常数立体参数寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多Hansch模型应用举例模型应用举例预测结果预测结果寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多分子性状分析法(MSA)举例几何法(DG)比较分
11、子力场分析法(CoMFA)比较分子相似因子分析法(CoMSIA)3D-QSAR4.三维定量构效关系寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多 CoMFA的计算步骤的计算步骤1.确定化合物的活性构象确定化合物的活性构象2.分子的叠加分子的叠加:首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。通常以
12、活性最大的化合物的最优构象作为模板,其余分子都和模板分子骨架上的相应原子重叠。寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多CoMFA的流程图的流程图寒假来临,不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是,目前社会上寒假招工的陷阱很多3.建立网格,计算场效应建立网格,计算场效应:将重叠好的分子放在一个足够大的三维网格中,该网格按一定步长均匀划分产生格点;每个格点上用一个探针原子(如Csp3+)在网格中以一定的步长移动(通常2nm),计算格点上探针与化合物相互作用能(一般是立体场、静电场),以此
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