第二章药品非临床研究质量管理规范课件.ppt
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1、第二章第二章 药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范生物工程系 赵桢提 纲一、的基本概念与国内外的发展历史和现状一、的基本概念与国内外的发展历史和现状二、药品药物非临床研究二、药品药物非临床研究三、药品的组织机构与人员系统三、药品的组织机构与人员系统四、药品要求的基础条件四、药品要求的基础条件五、药品的管理系统五、药品的管理系统六、药品研究重要环节的质量管理六、药品研究重要环节的质量管理七、药品的认证和监督检查七、药品的认证和监督检查八、的若干要点详述八、的若干要点详述第一节的基本概念与国内外的发展历史和现状第一节的基本概念与国内外的发展历史和现状一、的基本概念(),即即良良好好
2、实实验验室室操操作作规规范范),广广义义上上是是指指严严格格实实验验室室管管理理(包包括括实实验验室室建建设设、设设备备和和人人员员条条件件、各各种种管管理理制制度度和和操操作作规规程程,以以及及实实验验室室及及其其出出证证资资格格的的认认可可等等)的的一一整整套套规规章章制制度度。包包括括对对实实验验设设计计、操操作作、记记录录、报报告告、监监督督等等整整个个环节和实验室的规范要求。环节和实验室的规范要求。的发展的发展最最早早起起源源于于药药品品研研究究。与与(药药品品临临床床试试验验规规范范)和和(药药品品良良好好生生产产规规范范)相相对对应应,药药品品是是指指药品非临床(或临床前)研究的
3、质量管理规范。药品非临床(或临床前)研究的质量管理规范。药药品品的的非非临临床床(临临床床前前)研研究究主主要要是是指指在在实实验验室室进进行行的的安安全全性性毒毒理理学学评评价价和和药药理理学学、药药效效学学评评价价(包包括括药药代代动动力力学学和和毒毒代代动动力力学学研研究究),故故此即指从事药品非临床研究的实验室管理规范。此即指从事药品非临床研究的实验室管理规范。的发展的发展其其后后,的的概概念念逐逐渐渐扩扩展展到到其其它它有有毒毒有有害害物物质质(如如农农药药、环环境境和和食食品品污污染染物物、工工业业毒毒物物、射射线线等等)的的实实验验室室安安全全性性评评价价,以以及及各各类类健健康
4、康相相关关产产品品(食食品品和和保保健健食食品品、化化妆妆品品、涉涉水水产产品品、消消毒毒产产品品等等)的的实实验验室室评评价价(包包括括安安全全性性和和功功效效学学评评价价)、甚甚至至还还包包括括了了对对临临床床实实验验室室大大部部分分检检验验工工作的管理。作的管理。的概念的概念因因此此,可可以以说说目目前前的的范范围围已已经经覆覆盖盖了了与与人人类类健健康康有有关关的的所所有有实实验验室室研研究究工工作作,并并有有进进一一步步向向与与整整个个环环境境和和生生物物圈圈有有关关的的实实验室研究工作扩展的趋势。验室研究工作扩展的趋势。二、国内外的发展历史和现状发发达达国国家家在在二二十十世世纪纪
5、六六、七七十十年年代代即即开开始始正正式式发发展展和和实实施施。如如美美国国在在1979年年即即制制定定并并发发布布了了第第一一部部药药品品。日日本本于于1982年年由由厚厚生生省省药药物物局局发发布布第第一一部部药药品品,经经修修订订后后于于1997年年3月月26日以厚生省令正式颁布。日以厚生省令正式颁布。的发展历史和现状的发展历史和现状目目前前已已实实施施制制度度的的有有美美、日日、英英、德德、荷荷兰兰、瑞瑞典典和和瑞瑞士士等等国国家家。其其中中英英、德德等等国国只只制制定定了了一一部部通通用用型型(即即适适用用于于药药品品、农农药药和和毒毒物物等等)的的,而而美美、日日等等国国则则根根据
6、据其有关法律制定了不同的。其有关法律制定了不同的。的发展历史和现状的发展历史和现状美国由和制定了两部主要的。美国由和制定了两部主要的。日日本本已已制制定定和和发发布布了了6种种,分分别别适适用用于于药药品品(厚厚生生省省)、动动物物用用药药品品、饲饲料料添添加加物物和和农农药药(农农林林水水产产省省)、以以及及化化学学物物质质(两两种种,即即按按化化审审法法由由厚厚生生省省和和通通产产省省制制定定一一部部,按按安安卫卫法法由由劳劳动省制定一部)。动省制定一部)。的发展历史和现状的发展历史和现状我我国国于于二二十十世世纪纪八八十十年年代代末末和和九九十十年年代代初初相相继继开开展展了了药药品品和
7、和其其他他相相关关产产品品、毒毒物物的的研研究究和和实实施施工工作作。1993年年12月月以以国国家家科科委委主主任任令令形形式式发发布布药药品品非非临临床床研研究究管管理理规规定定(试试行行),经经几几年年试试用用和和修修订订后后于于1999年年10月月由由第第14号号令令发发布布药药品品非非临临床床研研究究质质量量管管理理规规范范(试试行行),并并已已开开展展对对全全国国实实验验室室的的认认证证工工作作。2003年年8月月6日日又又一一次次修修订订,正正式式颁颁部部药药品品非非临临床床研研究究质质量量管管理理规规范范,2003年年9月月1日日施施行行,截截止止2009年年底底已已有有36家
8、家机机构构通通过过认认证证。认认证证情情况况(见见P45,表表2-2)。)。的发展历史和现状的发展历史和现状卫卫生生部部十十分分重重视视健健康康相相关关产产品品检检验验和和化化学物毒性评价的管理工作。学物毒性评价的管理工作。1999年年3月月发发布布了了卫卫生生部部健健康康相相关关产产品品检检验验机机构构工工作作制制度度和和卫卫生生部部健健康康相相关关产产品品检检验验机机构构认认定定与与管管理理办办法法;2000年年1月月发发布布卫卫生生部部健健康康相相关关产产品品检检验验机机构构认定与管理规范。认定与管理规范。的发展历史和现状的发展历史和现状2000年年11月月卫卫生生部部发发布布化化学学品
9、品毒毒性性鉴鉴定定管管理理规规范范(包包括括化化学学品品毒毒性性鉴鉴定定实实验验室室条条件件及及工工作作准准则则,即即);2001年年6月月发发布布化化学学品品毒毒性性鉴鉴定定机机构构资资质质认认证证工工作作程程序序和和化化学学品品毒毒性性鉴鉴定定机机构构资资质质认认证证标标准准。第二节 药品与药物非临床研究一、药品和药物研究的关系一、药品和药物研究的关系 按照我国的规范的规定,适用于为申请药按照我国的规范的规定,适用于为申请药品注册而进行的非临床(临床前)安全性研究。品注册而进行的非临床(临床前)安全性研究。是保障用药安全至关重要的第一关,也是近十是保障用药安全至关重要的第一关,也是近十年国
10、际新药非临床安全评价的共识和资料互认年国际新药非临床安全评价的共识和资料互认的要求。只有按照规范进行的药品安全性评价的要求。只有按照规范进行的药品安全性评价的资料才会被互认。的资料才会被互认。第二节 药品与药物非临床研究二、药品非临床研究开展的项目二、药品非临床研究开展的项目1、单次给药毒性试验6、局部毒性试验2、反复给药毒性试验7、免疫原性试验3、生殖毒性试验8、安全性药理试验4、遗传毒性试验9、依赖性试验5、致癌试验10、毒代动力学试验药品与药物非临床研究三、影响药物非临床安全质量的主要因素三、影响药物非临床安全质量的主要因素 的基本精神就是尽可能避免和降低试验的基本精神就是尽可能避免和降
11、低试验中的各种误差。误差来源:中的各种误差。误差来源:(一)系统误差(一)系统误差 应避免应避免(二)偶然误差(随机误差)(二)偶然误差(随机误差)尽量减少尽量减少(三)过失误差(人为失误)(三)过失误差(人为失误)应杜绝应杜绝药品与药物非临床研究四、药品对药物非临床安全性研究的质量保证作用四、药品对药物非临床安全性研究的质量保证作用1、规定研究人员及其他有关人员的资格和职责,规范、规定研究人员及其他有关人员的资格和职责,规范并标准化安全性评价试验的操作和行为。并标准化安全性评价试验的操作和行为。2、保证研究机构具备稳定和适当基本设施。、保证研究机构具备稳定和适当基本设施。3、保证试验系统和材
12、料的可靠性。、保证试验系统和材料的可靠性。4、通过实施来规范各种试验和操作。、通过实施来规范各种试验和操作。5、建立完善的试验资料记录和保管制度。、建立完善的试验资料记录和保管制度。6、建立质量保证体系()(包括人员、机构、软件、建立质量保证体系()(包括人员、机构、软件、硬件)硬件)药品与药物非临床研究五、我国实施药品的意义五、我国实施药品的意义1、有利于唤起全社会对创新药物安全性的警觉、有利于唤起全社会对创新药物安全性的警觉和监督。和监督。2、有利于消除新药研究的潜在隐患,保证药品、有利于消除新药研究的潜在隐患,保证药品安全有效。安全有效。3、有利于消除系统误差、减小随机误差、杜绝、有利于
13、消除系统误差、减小随机误差、杜绝人为差错,保障试验结果的正确和可靠。人为差错,保障试验结果的正确和可靠。4、有利于加快我国的新药研究的科学化、标准、有利于加快我国的新药研究的科学化、标准化、国际化进程,消除贸易壁垒。化、国际化进程,消除贸易壁垒。的基本内容的基本内容一般而言,通常包括以下几个主要部分:一般而言,通常包括以下几个主要部分:1.对组织机构和人员的要求对组织机构和人员的要求2.对实验设施、仪器设备和实验材料的要求对实验设施、仪器设备和实验材料的要求3.标准操作规程()标准操作规程()4.对研究工作实施过程的要求对研究工作实施过程的要求5.对档案及其管理工作的要求对档案及其管理工作的要
14、求6.实验室资格认证及监督检查实验室资格认证及监督检查研究工作研究工作的实施的实施 的主要内容组织机构组织机构工作人员工作人员软件系统软件系统 非临床研究非临床研究质量管理质量管理对动物饲对动物饲养管理的要求养管理的要求硬件系统硬件系统第三节第三节 药品的组织机构与人员系统药品的组织机构与人员系统 药品非临床研究机构应建立完善的组织管理体系,并配备药品非临床研究机构应建立完善的组织管理体系,并配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员,按照相按照相应的职责进行管理。应的职责进行管理。一、组织机构一、组织机构组织机构和工作人员组织机构和工作人
15、员二、药品对人员的要求二、药品对人员的要求(一)研究机构负责人(一)研究机构负责人1、具备医学、药学或其他相关专业本科以上学、具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历。历。2、具有相应的业务素质和工作能力。、具有相应的业务素质和工作能力。(二)专题负责人(二)专题负责人1、具有全面负责该项研究工作运行的能力。、具有全面负责该项研究工作运行的能力。2、具有对研究程序作技术评估和判断的能力。、具有对研究程序作技术评估和判断的能力。3、具有对研究过程中出现的异常情况及试验方、具有对研究过程中出现的异常情况及试验方案中未提及的情况给出专业性建议的能力。案中未提及的情况给出专业性建议的能力。4、专题负责
16、人是唯一的。、专题负责人是唯一的。组织机构和工作人员组织机构和工作人员(三)质量保证部门负责人(三)质量保证部门负责人1、具有审核试验方案、试验记录和总结报告的、具有审核试验方案、试验记录和总结报告的能力。能力。2、具有对试验过程、试验条件进行监督、检查、具有对试验过程、试验条件进行监督、检查的能力。的能力。(四)实验工作人员(四)实验工作人员1、具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及、具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历相应的学历,经过专业培训经过专业培训,具备完成所承担的具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力。力。2、
17、熟悉本规范的基本内容、熟悉本规范的基本内容,严格履行各自职责严格履行各自职责,熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程。操作规程。组织机构和工作人员组织机构和工作人员 3、研究人员应及时、准确和清楚地进行实验观察、记录、研究人员应及时、准确和清楚地进行实验观察、记录,对实验中发生的可对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况能影响实验结果的任何情况,应及时向专题负责人书面报告。应及时向专题负责人书面报告。4、研究人员应根据工作岗位的需要着装研究人员应根据工作岗位的需要着装,遵守个人卫生和健康预防规定遵守个人卫生和健康预防规定,确保确保供试品、对照品
18、和实验系统不受污染。供试品、对照品和实验系统不受污染。5、研究人员应定期进行体检、研究人员应定期进行体检,患有影响研究结果可靠性的疾病者患有影响研究结果可靠性的疾病者,不得参加研不得参加研究工作。究工作。组织机构和工作人员组织机构和工作人员三、药品要求的责任体系三、药品要求的责任体系(一)非临床研究机构负责人()的责任(一)非临床研究机构负责人()的责任1 1、试验开始前、试验开始前(1 1)任命专题负责人和设立质量保证部门。)任命专题负责人和设立质量保证部门。(2 2)从管理者的角度审查试验方案,是否按要求明)从管理者的角度审查试验方案,是否按要求明确记载试验的各项内容,批准为这次试验修改补
19、充确记载试验的各项内容,批准为这次试验修改补充的标准操作规程()。的标准操作规程()。(3 3)人员的业务分工、培训教育、健康安全管理。)人员的业务分工、培训教育、健康安全管理。组织机构和工作人员组织机构和工作人员2 2、试验进行中、试验进行中(1 1)对整个试验负起监督责任、保证试验不出大的)对整个试验负起监督责任、保证试验不出大的差错和偏离最初制定的方案。差错和偏离最初制定的方案。(2 2)对质量保证部门报告的偏离规范的任何偏差,)对质量保证部门报告的偏离规范的任何偏差,机构负责人都应该让专题负责人及时了解,督促机构负责人都应该让专题负责人及时了解,督促其采取纠正行动。其采取纠正行动。3
20、3、试验完成后、试验完成后(1 1)审查批准总结报告。)审查批准总结报告。组织机构和工作人员组织机构和工作人员(二)专题负责人()的责任(二)专题负责人()的责任 见见P56P56表表2-62-6(三)质量保证部门负责人()的职责(三)质量保证部门负责人()的职责1 1、监督质量保证部门()的正常运转。、监督质量保证部门()的正常运转。2 2、审批有关的文件、报告。、审批有关的文件、报告。(四)质量保证部门()的职责(四)质量保证部门()的职责1 1、对研究工作进行监督。详见工作流程图(下页)、对研究工作进行监督。详见工作流程图(下页)组织机构和工作人员组织机构和工作人员试验方案试验方案试验过
21、程试验过程总结报告草案总结报告草案交总结报告交总结报告标本、原始数据的保管标本、原始数据的保管专题负责人拟定,审核,机构负责人批准专题负责人拟定,审核,机构负责人批准对主要操作环节进行监督、核查对主要操作环节进行监督、核查对报告内容和原始数据的对报告内容和原始数据的一致性进行审核一致性进行审核定期检查、核对定期检查、核对工作的流程工作的流程组织机构和工作人员组织机构和工作人员2 2、对委托实验室工作质量评价的监督、对委托实验室工作质量评价的监督3 3、及时报告审查或稽查结果、及时报告审查或稽查结果4 4、保存有关文件。计划、方案、总结、副本、保存有关文件。计划、方案、总结、副本5 5、接待药品
22、监督部门的检查、接待药品监督部门的检查6 6、参与人员培训、参与人员培训质量保证部门()的职责质量保证部门()的职责组织机构和工作人员组织机构和工作人员(五)试验工作人员的职责(五)试验工作人员的职责1、在专题负责人()的指导下,遵照试验方案的要、在专题负责人()的指导下,遵照试验方案的要求,按照标准操作规程()进行工作,尽最大可能求,按照标准操作规程()进行工作,尽最大可能防止误差的产生。防止误差的产生。2、对试验进行详细的观察和记录,将试验中发生的、对试验进行详细的观察和记录,将试验中发生的可能影响试验结果的任何情况及时向专题负责人报可能影响试验结果的任何情况及时向专题负责人报告。告。3、
23、饲养、管理试验动物。、饲养、管理试验动物。第四节 药品要求的基础条件 除了人员以外,软、硬件设施是建设的两大核心。硬件是前提和基础,是研究资源标准化的保证。各国条款中都明确了不同功能的实验室安全性研究的实验设施和仪器设备等。第四节 药品要求的基础条件一、环境条件一、环境条件 我国的药品对动物饲养和实验设施的外周环境做我国的药品对动物饲养和实验设施的外周环境做了规定,要求远离居民区、有害品污染区、高噪声厂了规定,要求远离居民区、有害品污染区、高噪声厂区和商业区,周围得不种植有花的植物。设计要合理,区和商业区,周围得不种植有花的植物。设计要合理,布局要适当,不同种属、级别的要有不同的饲养设施,布局
24、要适当,不同种属、级别的要有不同的饲养设施,并符合实验动物设施环境的国家标准,而且要通过省并符合实验动物设施环境的国家标准,而且要通过省级实验动物管理委员会的验收。特别强调实验实施的级实验动物管理委员会的验收。特别强调实验实施的专用性、独立性,能很明显将与非实验分开。专用性、独立性,能很明显将与非实验分开。第四节 药品要求的基础条件 药品的各种毒性反应信息,都要取自于实验动物。因此,不同的动物实验室有不同的洁净要求:1、屏障系统(万级):适用于(,无特定病原体)级动物试验。符合 14925-2001要求2、亚屏障系统(十万级):适用于清洁级动物试验。3、开放系统:适用于普通级动物试验。第四节
25、药品要求的基础条件二、动物室和配套实施二、动物室和配套实施 在实验室的所有实施中,以各种实验动在实验室的所有实施中,以各种实验动物的饲养室及其配套设施最重要,这是药品物的饲养室及其配套设施最重要,这是药品非临床安全性研究的非临床安全性研究的“心脏心脏”部位。布局合理部位。布局合理的实验动物房,配置适当的动物饲养设施,的实验动物房,配置适当的动物饲养设施,是减少实验动物受到非药物因素的影响,防是减少实验动物受到非药物因素的影响,防止干扰实验结果的关键条件。止干扰实验结果的关键条件。第四节 药品要求的基础条件(一)不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理1、维持动物实验室环境稳定的大型设备 中央空调
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- 第二 药品 临床 研究 质量管理 规范 课件
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