外周血端粒酶检测对肝细胞癌诊断价值的Meta分析_郑倩.pdf
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1、郑倩,姜政,赵亚楠,重庆医科大学附属第一医院消化内科 重庆市 400016郑倩,在读硕士,主要从事消化系统疾病的研究.作者贡献分布:此课题由姜政与郑倩设计;郑倩与赵亚楠负责资料收集、文献纳入与排除、数据提取、数据分析;论文写作由郑倩与姜政完成;姜政审校.通讯作者:姜政,主任医师,400016,重庆市渝中区袁家岗医学友谊路1号,重庆医科大学附属第一医院消化内科 电话:023-68891218收稿日期:2013-10-15 修回日期:2013-11-10接受日期:2013-11-20 在线出版日期:2014-01-08Diagnostic value of telomerase activity
2、in peripheral blood in hepatocellular carcinoma:A Meta-analysisQian Zheng,Zheng Jiang,Ya-Nan ZhaoQian Zheng,Zheng Jiang,Ya-Nan Zhao,Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,ChinaCorrespondence to:Zheng Jiang,Chief Physician,De-part
3、ment of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,1Youyi Road,Yuzhong District,Chongqing 400016,C Received:2013-10-15 Revised:2013-11-10 Accepted:2013-11-20 Published online:2014-01-08AbstractAIM:To explore the diagnostic value of telomer-ase activity in peripher
4、al blood in hepatocellular carcinoma(HCC).METHODS:We searched the literature for stud-ies on the relationship between the detection of telomerase activity in peripheral blood and HCC published in recent ten years.Meta-Disc1.4 statistical software was applied to perform com-prehensive quantitative an
5、alysis.We discussed the overall diagnostic features of this assay by plotting the summary ROC curve(SROC)and calculating the area under the curve(AUC).RESULTS:According to selection and exclusion criteria,12 independent studies were finally se-lected in this meta-analysis.The random effects model wa
6、s used for the meta-analysis,which showed that the comprehensive sensitivity 世界华人消化杂志 2014年1月8日;22(1):125-132ISSN 1009-3079(print)ISSN 2219-2859(online)临床经验 CLINICAL PRACTICE外周血端粒酶检测对肝细胞癌诊断价值的Meta分析郑 倩,姜 政,赵亚楠背景资料肝细胞癌(hepato-cellular carcinoma,HCC)是一种来源于肝细胞的恶性肿瘤,在我国其死亡率仅次于肺癌,目前对于肝癌诊断应用最广的血清学指标为甲胎蛋白(
7、alpha-fetoprotein,AFP),但仍有40%的肝癌患者其表达为阴性.近年来有关外周血端粒酶检测诊断肝细胞癌的研究颇多,但其价值不尽相同.was 0.85(95%CI:0.82-0.87),specificity was 0.84(95%CI:0.81-0.86),comprehensive diagnostic odds ratio was 28.25(95%CI:17.90-44.56),aver-age value of the maximum intersection point of the sensitivity and the specificity was 0.84
8、19,AUC was 0.9098,combined positive likelihood ratio was 5.17(95%CI:3.96-6.74),and negative likelihood ratio was 0.20(95%CI:0.14-0.28).CONCLUSION:Telomerase activity in periph-eral blood can be used as an important index to help diagnose HCC,but more high-quality,large-sized,multi-center studies are
9、 still re-quired to evaluate its clinical value.2014 Baishideng Publishing Group Co.,Limited.All rights reserved.Key Words:Telomerase activity;Hepatocellular car-cinoma;Diagnosis;Meta-analysisZheng Q,Jiang Z,Zhao YN.Diagnostic value of telomerase activity in peripheral blood in hepatocellular carcin
10、oma:A Meta-analysis.Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014;22(1):125-132 URL:http:/ DOI:http:/dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i1.125摘要目的:通过Meta分析方法评价外周血端粒酶活性检测对肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)诊断的临床价值.方法:检索国内外各类大型数据库近十余年来发表的有关外周血端粒酶活性检测与HCC关系的文献,应用Meta-Disc1.4软件进行定量综合分析,合并总灵敏度、总特异度、阳性预测值(positive likelihood
11、 ratio,PLR)、阴性预测值(negative likelihood ratio,NLR)、诊断比值比(diagnostic odds ratio,DOR),同时绘制汇总受试者工作特征曲线(summary ROC curve,SROC)及计算曲线下面积(area under the curve,AUC).结果:按照文献纳入及排除标准最终有12项独立研究纳入本次Meta分析,采用随机效应同行评议者孙星,副教授,副主任医师,上海交通大学附属第一人民医院普外科2014-01-08|Volume 22|Issue 1|WCJD|2014-01-08|Volume 22|Issue 1|WCJD|
12、126 ISSN 1009-3079(print)ISSN 2219-2859(online)世界华人消化杂志 2014年1月8日 第22卷 第1期 研发前沿虽然外周血端粒酶对于HCC有较高的诊断率,但其结果存在一定的假阴性率,且其实验方法较复杂,检查费用较AFP贵,使其在临床的应用和受到一定限制,但其仍适用于AFP阴性的HCC的诊断.模型合并总灵敏度为0.85(95%CI:0.82-0.87),总特异度为0.84(95%CI:0.81-0.86),阳性预测值为5.17(95%CI:3.96-6.74),阴性预测值为0.20(95%CI:0.14-0.28),诊断比值比为28.25(95%CI
13、:17.90-44.56).本次Meta分析显示灵敏度与特异度最大交点的均值为0.8419,ROC曲线下面积为0.9098.结论:外周血端粒酶活性检测对HCC有较高的诊断价值,可作为较重要的参考指标之一,但需要更多高质量、大样本、多中心的研究加以验证.2014年版权归百世登出版集团有限公司所有.关键词:端粒酶活性;肝细胞癌;诊断;Meta分析 核心提示:本研究通过对12篇国内外关于外周血端粒酶与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)关系的文献进行Meta分析,结果显示外周血对HCC的诊断灵敏度为0.85,总特异度为0.84,阳性预测值(positive likel
14、ihood ratio)为5.17,阴性预测值(negative likelihood ratio)为0.20,诊断比值比(diagnostic odds ratio)为28.25.灵敏度与特异度最大交点的均值为0.8419,曲线下面积(area under the curve)为0.9098,提示此次试验的总体诊断率较高.郑倩,姜政,赵亚楠.外周血端粒酶检测对肝细胞癌诊断价值的Meta分析.世界华人消化杂志 2014;22(1):125-132 URL:http:/ DOI:http:/dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i1.1250 引言肝细胞癌(hepatocel
15、lular carcinoma,HCC)是一种来源于肝细胞的恶性肿瘤,占原发性肝癌(pri-mary carcinoma of the liver,PLA)的90%,是全球范围内第5大常见的恶性肿瘤.在我国每年约有200000例患者死于肝癌,其死亡率仅次于肺癌1.目前肝癌的术前诊断主要依靠影像学检查及血清学检测,影像学检查在肝癌的诊断中具有重要的地位,但对包膜完整、质地均匀、血供不丰富且分化良好的小肝癌有时也会遇到困难2,3.血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)是最常用的实验室诊断方法,但仍有40%的肝癌患者血清AFP呈阴性.近年来有关外周血端粒酶检测诊断肝细胞癌的研究颇
16、多,但其价值不尽相同.本文对近10年来有关外周血端粒酶检测与肝细胞癌关系的研究结果进行Meta分析,旨在评估其对肝细胞癌的总体诊断价值.1 材料和方法1.1 材料 通过计算机检索EMBASE、MED-LINE等外文数据库及中国生物医学文献数据库(Chinese BioMedical Literature Database,CBM)、万方数字化全文期刊、重庆维普中文科技期刊全文数据库、CNKI中国知网期刊数据库及CNKI博硕学位论文5个中文数据库1989-01/2013-08公开发表的关于外周血端粒酶检测与肝细胞癌关系相关的文献资料,中文检索词为“端粒或端粒酶”、“肝癌”、“外周血或血清或血浆”
17、,英文检索词为“telomer-ase”、“hepatocellular carcinoma或liver can-cer”、“peripheral blood或serum或plasma”,检索策略根据具体数据库调整,采取主题词和自由词检索结合的方式,并对入选研究的参考文献进行网络在线手工检索.1.2 方法1.2.1 文献资料纳入标准:(1)研究主题为端粒酶活性(telomerase activity,TA)或者端粒酶逆转录酶(human telomerase transcriptase,hTERT)与肝细胞癌关系的诊断性研究;(2)纳入文献中患病组的定义为HCC组,非患病组的定义为肝脏良性疾病
18、及健康对照组,组间年龄、性别等均衡性较好,具有可比性;(3)从文中能直接或者间接获得外周血端粒酶分别在HCC组和非HCC组的观察人数中的四格表数据;(4)对相同或相似内容的重复报道文献,只选用最新报道者.1.2.2 文献资料排除标准:(1)诊断标准为非TA或者hTERT;(2)“金标准”或诊断标准未区分HCC组及非HCC组,而有可疑组存在;(3)文献中未直接或者间接提供外周血端粒酶检测在HCC组及非HCC组的观察人数中的真阳性数、假阳性数、假阴性数及真阴性数,仅提供定量分析结果;(4)单纯描述性研究,无对照组;(5)动物实验研究、综述及讲座.1.2.3 数据提取与质量评价:各篇文献提取的资料包
19、括:第一作者、发表年限、中位年龄、HCC组诊断标准、四格表数据等.对纳入文献采用Cochrane协作网推荐的诊断性试验准确性质量评价工具4(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS),分别对14个条目按“是”、“否”、“不清楚”3个判别标准进行评价.由两名系统评价员独立进行文献评价,有异议时以小组讨论的方式解决.统计学处理 异质性检验:运用Meta-Disc1.4软件5进行Spearman相关分析检测有无阈值效郑倩,等.外周血端粒酶检测对肝细胞癌诊断价值的Meta分析 127相关报道Yang等运用FQ-PCR方法对HCC组
20、 和 非 H C C 组患者血浆端粒酶进行定量分析显示,血浆hTERT DNA水平与HCC患者肿瘤大小、门静脉癌栓形成和 T N M 分 期 相关,而与淋巴结转移、HBV感染、血清AFP水平无关.若以1.87104 copies/L为Cut-off值,其对HCC诊断的灵敏度为64%,而特异度高达90%.应引起的异质性.对其他因素所致异质性进行Q检验(2检验),并通过Meta回归分析及亚组分析探索异质性来源.如果存在异质性效应(P0.1)则采用固定效应模型.同时根据Moses线性模型绘制总受试者工作特征曲线,并计算SROC曲线下面积.2 结果2.1 纳入研究的基本情况 按上述检索策略检索到英文文
21、献25篇,中文文献60篇,按照纳入标准初步排除58篇,进一步阅读全文,剩余文献中不符合纳入排除标准的11篇,重复发表4篇,故最后纳入文献共12篇,其中英文文献5篇,中文文献7篇,样本量共计1897例,其中HCC组839例,非HCC组1058例,非HCC组均包括肝脏良性疾病及健康对照,具体检索过程如图1,各纳入文献基本特征如表1.2.2 纳入研究的质量评价 纳入的研究中HCC组均以病理诊断作为金标准,仅一项研究文中未提及诊断标准.HCC组均为HCC患者,非HCC组为肝脏良性疾病患者和健康人.因非HCC组有健康人,无法进行金标准检查,所以并不是所有样本均接受金标准检查.所有文献均未明确是否为盲法设
22、计.12篇文献明确描述待评价试验的实验步骤、操作方法等,可在相同条件下重复.另外,所有文献均无退出病例,因此,第14条不适用,具体文献质量评分如表2.2.3 异质性分析 本研究中Spearman相关系数为-0.137,P=0.671,提示不存在阈值效应.通过Q检验测得Q值为24.54,P=0.0107,提示入选文献间存在除阈值效应外的阈值效应,选用随机效应模式合并统计量.2.4 诊断效率 Meta分析合并效应量时采用随机效应模型,合并总灵敏度为0.85(95%CI:0.82-0.87),总特异度为0.84(95%CI:0.81-0.86),阳性预测值(positive likelihood r
23、atio,PLR)为5.17(95%CI:3.96-6.74),阴性预测值(negative likelihood ratio,NLR)为0.20(95%CI:0.14-0.28),诊断比值比(diagnostic odds ratio,DOR)为28.25(95%CI:17.90-44.56).将各项研究的效应指标和合并的结果绘制森林图(图2-3、图4A).本次Meta分析显示灵敏度与特异度最大交点的均值为0.8419,曲线下面积(area under the curve,2014-01-08|Volume 22|Issue 1|WCJD|表 1 外周血端粒酶检测与HCC关系的文献纳入研究特
24、征 研究发表年限(年)中位年龄(岁)诊断标准/HCC组TA/hTERT mRNA检测方法阳性阈值TPFP FNTN文献质量评分邱谢武等6201253.314.3 临床和病理FQ-PCRNR1 34 5 6 258战淑慧等7200654临床和病理PCR-ELISAA(A450-A650 nm)0.2 44 11 8 798刘阳等82012NR病理RT-PCR1.58 32 19 13 1207吴玮等9200449病理PCR-ELISAA(A450-A690 nm)0.2 17 15 3 426隋璐璐等10201150病理RT-PCR88 bp、95 bp 24 6 6 247张利国等112010
25、51.210.4 临床和病理FQ-PCRNR 50 2 10 288冯众一等12200752临床和病理RT-PCRNR 28 1 2 198Miura等13201065临床和病理RT-PCR3.97273 49 30 2869Huang等14 201351病理PCR-ELISAA0.7 28 6 2 649Yao等15 200649临床和病理TRAP-ELISAA0.2A1115 48 20 1398Yang等16201151 NRFQ-PCR1.87104 copies/L 38 5 22 457Tatsuma等17 2000NR临床和病理PCR-ELISANR 16 5 4 1571NR:
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