化疗相关性肝损伤诊治2.pptx
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1、化疗相关性肝损伤诊治化疗相关性肝损伤诊治 内容提要药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤药物性肝损伤的的高危高危因素因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4vdrug-induced drug-induced liver liver injury,DILIinjury,DILI,是是指指人人体体暴暴露露于于常常规规剂剂量量或或高高剂剂量量药药物物后后,因因药药物物本本身身或或其其代代谢谢产产物物对对肝肝脏脏的的直直接接毒毒性性,或或人人体体对对药药物物或或其其代代谢谢产产物物产产生生
2、过过敏敏或或代代谢谢特特异异质质反反应应,而导致的肝脏损伤。,而导致的肝脏损伤。v全球,药物引起的肝功能异常发生率达全球,药物引起的肝功能异常发生率达22.822.8%v药物性肝损伤药物性肝损伤(DILIDILI)的发病率为)的发病率为1.4%-8.11.4%-8.1%v临临床床表表现现可可以以从从无无任任何何症症状状,发发展展到到急急性性肝肝衰衰竭竭(acute acute liver failure,ALFliver failure,ALF)甚至)甚至死亡死亡药物性肝损伤药物性肝损伤1 Pharmacoepidemiol Drug Saf,1999,8(4):275-283.2 Eur J
3、 Clin Pharmacol,2005,61(2):135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15(4):241-243.药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道:美国在新英格兰杂志报道:占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴发性肝衰竭的占暴发性肝衰竭的25%-50%25%-50%我国我国:占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5%占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的占暴发性肝
4、炎患者的12.2%中国中国DILIDILI数据数据-抗肿瘤药物高居第抗肿瘤药物高居第5 5位位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者,系统分析了中国DILI的药物构成状况5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825829.最常见的五类药物依次为 1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.5.抗肿瘤药抗肿瘤药-4.7%-4.7%抗肿瘤药物与急性肝衰竭抗肿瘤药物与急性肝衰竭2013年回顾分析38个国家,63706370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药
5、物中,抗肿瘤药物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起21 Ann Intern Med.2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol.2013;53(4):435-43.20022002年,美国一项调查研究表明,年,美国一项调查研究表明,DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成为感染成为引起引起ALFALF的第一病因的第一病因11vStep1.Step1.最初的细胞损伤:直接细最初的细胞损伤:直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放vStep2.St
6、ep2.线粒体功能损伤线粒体功能损伤vStep3.Step3.细胞凋亡及细胞坏死细胞凋亡及细胞坏死1 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.2 Dahab A A,et al.Anal Methods.2012;4:1887-1902.DILIDILI机制机制-3-3步模型步模型炎症的循环级联放大反应vDILIDILI激活的免疫细胞激活的免疫细胞/反应产生反应产生炎症介质导致肝细胞死亡导致肝细胞死亡v坏死的肝细胞释放坏死的肝细胞释放炎症因子,发生,发生炎症反应,循环作用刺激,循环作用刺激DILI DILI Step13Step
7、13,对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用,对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用1 Holt M P,et al.The AAPS Journal.2006;8(1)Article 6.2 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.哪个因素在药肝发生中哪个因素在药肝发生中发挥始动作用?发挥始动作用?1 1)氧化应激及免疫)氧化应激及免疫2 2)炎症)炎症哪个因素直接导致哪个因素直接导致DILIDILI?炎症为主炎症为主哪个因素贯穿哪个因素贯穿DILIDILI发生发生全过程全过程?1 1)氧化应激)氧化应激2 2)炎症)炎症
8、3 3)关键环节:炎症级联放大,坏关键环节:炎症级联放大,坏死死炎症炎症凋亡凋亡/坏死坏死药物性肝损伤-排他性诊断v急急性性 90%90%以以上上,3 3个个月月为为界界。慢慢性性不不足足10%10%,少少数数胆胆汁淤积型延迟(汁淤积型延迟(11年)。年)。v多发生于给药后多发生于给药后5-905-90天。天。v诊断依据:基于病史、可疑用药、除外其他肝病。诊断依据:基于病史、可疑用药、除外其他肝病。DILIDILI的的临床表现临床表现:绝大多数轻症患者没有相应的临床症状,绝大多数轻症患者没有相应的临床症状,少数有非特异性少数有非特异性症状,症状明显者多为重症症状,症状明显者多为重症DILIDI
9、LI的的生化指标生化指标:谷丙转氨酶(谷丙转氨酶(ALTALT):主要指标,用于:主要指标,用于监测和调整药物用量监测和调整药物用量谷草转氨酶(谷草转氨酶(ASTAST):):ALT ALT 的补充检查指标,不能单独使用的补充检查指标,不能单独使用碱性磷酸酶(碱性磷酸酶(APLAPL):胆汁型和重型):胆汁型和重型DILIDILI的特异性参考指标的特异性参考指标总胆红素(总胆红素(TBTB):反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标):反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标DILIDILI的诊断流程的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常90天临床随访,寻找其他肝损伤的原因590
10、天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标,阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标8天内肝功能指标下降50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降50%淤胆型肝功能指标180内天下降50%疑似DILI诊断DILIDILIDILI的鉴别诊断的鉴别诊断DILIDILI的分型和分级的分型和分级确诊或高度提示DILI1、肝细胞型:ALT2ULN、且ALT/ALP52、胆汁淤积型:ALP2ULN、ALT/ALP2ULN,且ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度:AL
11、T或ALP血清水平升高,但TBiL2.5mg/dl,INR1.52、中度:ALT或ALP升高,或TBiL2.5mg/dl,INR 1.53、重度:ALT或ALP升高,TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功能衰竭:ALT或ALP升高,TBiL2.5mg/dl并出现以下情况之一:肝功能失代偿:INR 1.5,腹水或肝性脑病与DILI相关的其他器官功能衰竭5、严重致死:因DILI死亡或需要肝移植有症状(S)无症状(N)嗜酸性变点状坏死炎细胞浸润结构破坏肝组织病理损伤:不同程度肝脏炎性表现肝组织病理损伤:不同程度肝脏炎性表现穿刺活检病理为非特异性表现,不能作为诊断依据内
12、容提要药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断2 2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整1 13 3 药物性肝损伤药物性肝损伤的的高危高危因素因素药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治4 4药物性肝损伤的常见高危因素药物性肝损伤的常见高危因素v饮酒者、怀孕、老年、儿童等饮酒者、怀孕、老年、儿童等v伴用其他药物伴用其他药物v先前有特定药物发生不良反应病史先前有特定药物发生不良反应病史v基础疾病基础疾病(糖尿病等糖尿病等)v遗传因素遗传因素v病毒性肝炎等慢性肝脏疾病病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1 1v肝脏移植患者:既往原发性硬化性胆管炎史肝脏移植患者:既往原发性硬化性
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