新药的设计与开发课件.ppt
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1、第十三章第十三章新药的设计与开发新药的设计与开发第一节第一节 药物作用的生物学基础药物作用的生物学基础 非特异性药物:非特异性药物:药理作用与结构类型关系较少。药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简单的理化药理作用主要来源于简单的理化性质。性质。特异性药物:特异性药物:药物小分子与生物大分子有效结药物小分子与生物大分子有效结合,在立体空间上互补,电荷分合,在立体空间上互补,电荷分布上匹配,引起构象改变,促发布上匹配,引起构象改变,促发生化反应。生化反应。药物的创制,就是构建具有预期药物的创制,就是构建具有预期药理活性的新药药理活性的新药(新化学实体新化学实体,New Chemical
2、 EntityNew Chemical Entity)。其特点就。其特点就是是:周期长,风险大,回报丰厚。周期长,风险大,回报丰厚。随着科学的发展,新药的创制也随着科学的发展,新药的创制也有过去的随机偶然发现,逐渐走有过去的随机偶然发现,逐渐走向系统化,甚至可以通过药物分向系统化,甚至可以通过药物分子设计子设计(Molecular drug designMolecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。来简化和缩短药物开发过程。药物作用的生物学靶点药物作用的生物学靶点受体受体(52%)(52%)、酶、酶(22%)(22%)、离子通、离子通道道(6%)(6%)和核酸和核酸(3
3、%)(3%)。已知靶点。已知靶点的数量约的数量约450450个。个。理化性质对药效的影响理化性质对药效的影响 主要讨论溶解度、分配系主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。运进而对药效的影响。1.1.溶解度、分配系数对药效的影响溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂,体液、水是生物体的基本溶剂,体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液,必需有一要扩散转运至血液或体液,必需有一定的水溶性。定的水溶性。而在转运的时候,药物必需跨越而在转运的时候,药物必需跨越生物膜。生物膜。过大或过
4、小的水溶性或脂溶过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。性都不利于药物有效地发挥作用。以油水分配系数表征药物极性的以油水分配系数表征药物极性的大小。大小。极性基团的引入可以增大药物的极性基团的引入可以增大药物的极性。极性。2.2.解离度对药效的影响解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生药物以分子的形式通过生物膜,以离子的形式更易发挥作用。物膜,以离子的形式更易发挥作用。酸性药物的吸收情况;酸性药物的吸收情况;碱性药物的吸收情况。碱性药物的吸收情况。二、新药开发的途径与方法二、新药开发的途径与方法 新药的创制,大体可以分新药的创制,大体可以分成四个阶段:生物靶点的选择,成四个阶
5、段:生物靶点的选择,检测系统的确定,先导化合物检测系统的确定,先导化合物的发现,先导化合物的优化。的发现,先导化合物的优化。当导致疾病的病理过程中由当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断,某个环节或靶点被抑制或切断,即达到治疗的目的。所以靶点的即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点,就显得十分重要。等新靶点,就显得十分重要。检测系统就是建立生物模型,在检测系统就是建立生物模型,在体内或体外,定性和定量地反映出药体内或体外,定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度
6、,物对所选定的靶点的作用方式和程度,并与临床的病理过程相关。并与临床的病理过程相关。以上两个方面是药理学为创制新以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节,药所作的必需准备。剩下的两个环节,则是药物化学的主要任务。则是药物化学的主要任务。先导化合物先导化合物(Lead compound,(Lead compound,又又称原型物,或先导物称原型物,或先导物),是通过各种途,是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强,药动性质不合理,特异活性不很强,药动性质不合理,特异性
7、不强,毒性大,不能作为药用,但性不强,毒性大,不能作为药用,但为我们提供了可供改造的线索。为我们提供了可供改造的线索。1 1、先导物的产生、先导物的产生1.1 1.1 天然活性物天然活性物 如从微生物资源的开发;从如从微生物资源的开发;从吗啡到合成镇痛药大伦丁;从红霉素吗啡到合成镇痛药大伦丁;从红霉素到克拉霉素,阿齐霉素;从到克拉霉素,阿齐霉素;从HMG-CoAHMG-CoA还还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。2 2生物化学为基础生物化学为基础 从从5-HT5-HT到非甾体抗炎药吲到非甾体抗炎药吲哚美辛;以组胺为化学起始物,哚美辛;以组胺为化学起始物,寻找西米替
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