细胞信号转导的分子机制PPT课件.ppt
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1、第十九章第十九章细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction目录目录o细胞通讯细胞通讯o细细胞胞针针对对外外源源信信息息所所发发生生的的细细胞胞内内生生物物化化学学变变化化及及效效应应的的全全过过程程称称为为信信号号转转导导(signal signal transductiontransduction)。目录目录改变细胞内的某些代谢过程,或改变细胞内的某些代谢过程,或改变生长速度,或改变细胞迁移改变生长速度,或改变细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为或进入细胞凋亡等生物学行为 细胞外信号
2、细胞外信号受体受体细胞内各种分子数量、分布细胞内各种分子数量、分布或活性变化或活性变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 目录目录一、细胞外化学信号有可溶型和一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o多多细细胞胞生生物物中中,细细胞胞可可通通过过分分泌泌化化学学物物质质而而发发出出信信号号,这这些些分分子子作作用用于于靶靶细细胞胞表表面面或或细细胞胞内内的的受受体体,调节靶细胞的功能,从而实现细胞之间的信息交流。调节靶细胞的功能,从而实现细胞之间的信息交流。o化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的,也可以是,也可以是膜结合形式的膜结合形式的。目录目录(一)
3、可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递(一)可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递n可溶型信号分子可根据其溶解特性分为可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶脂溶性化学信号性化学信号和和水溶性化学信号水溶性化学信号两大类两大类 目录目录n根据体内化学信号分子作用距离,可以将其分为根据体内化学信号分子作用距离,可以将其分为三类:三类:作作用用距距离离最最远远的的内内分分泌泌(endocrineendocrine)系系统统化化学信号,称为学信号,称为激素激素;属属于于旁旁分分泌泌(paracrineparacrine)系系统统的的细细胞胞因因子子,主主要要作作用用于于周周围围细细胞胞;有有些些作作用
4、用于于自自身身,称称为为自分泌(自分泌(autocrineautocrine)。作作用用距距离离最最短短的的是是神神经经元元突突触触内内的的神神经经递递质质 (neurotransmitterneurotransmitter)。(二)膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号(二)膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号o当细胞通过膜表面分子发出信号时,相应的分当细胞通过膜表面分子发出信号时,相应的分子即为膜结合型信号分子,而在靶细胞表面与子即为膜结合型信号分子,而在靶细胞表面与之特异性结合的分子之特异性结合的分子,则通过这种分子间的相则通过这种分子间的相互作用而接收信号,并将信号传入靶细胞
5、内。互作用而接收信号,并将信号传入靶细胞内。o这种细胞通讯方式称为这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯。目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能识识别别外外源源化化学学信信号号并并与与之之结合的蛋白质分子成为受体(结合的蛋白质分子成为受体(ReceptorReceptor)。)。o能能 够够 与与 受受 体体 特特 异异 性性 结结 合合 的的 分分 子子 称称 为为 配配 体体(ligandligand)。可可溶溶性性和和膜膜结结合合型型信信号号分分子子都都是是常见的配体。常见的配体。(一)受体
6、有细胞内受体和细胞膜受体(一)受体有细胞内受体和细胞膜受体o受体按照其在细胞内的位置分为:受体按照其在细胞内的位置分为:l细胞内受体细胞内受体 细胞表面受体细胞表面受体目录目录(二)受体结合配体并转换信号(二)受体结合配体并转换信号o受体识别并与配体结合,是细胞接收外源信号的受体识别并与配体结合,是细胞接收外源信号的第一步反应。第一步反应。o受体有两个方面的作用:受体有两个方面的作用:一是识别外源信号分子一是识别外源信号分子并与之结合并与之结合;二是转换配体信号二是转换配体信号,使之成为细,使之成为细胞内分子可识别的信号,并传递至其他分子引胞内分子可识别的信号,并传递至其他分子引起细胞应答。起
7、细胞应答。目录目录(三)受体与配体的相互作用具有共同的特点(三)受体与配体的相互作用具有共同的特点配体配体-受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录三、细胞内信号转导具有多条信号通路三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控并形成网络调控o细胞内存在多种信号转导分子,这些分子依次相互识别、相互细胞内存在多种信号转导分子,这些分子依次相互识别、相互作用,有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变作用,有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为化被称为信号转导通路或信号转导途径。信号转
8、导通路或信号转导途径。o每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成,不同分子每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成,不同分子间有序地依次进行相互作用,上游分子引起下游分子的数量、间有序地依次进行相互作用,上游分子引起下游分子的数量、分布或活性状态变化,从而使信号向下游传递。分布或活性状态变化,从而使信号向下游传递。信号转导分子信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。o由由一一种种受受体体分分子子转转换换的的信信号号,可可通通过过一一条条或或多多条条信信号号转转导导通通路路进进行行传传递递。而而不不同同类类型型受受体体分分子子转转换换的
9、的信信号号,也也可可通通过过相同的信号通路进行传递。相同的信号通路进行传递。TSHTSHTSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3GsGq脂解激素脂解激素-受体受体G蛋白蛋白ACATPcAMPPKA+HSLa(无活性无活性)HSLb(有活性有活性)TG 甘油二酯甘油二酯 (DG)FFA 甘油一酯甘油一酯FFA 甘油二酯脂肪酶甘油二酯脂肪酶 甘油甘油FFA甘油一酯脂肪酶甘油一酯脂肪酶u HSL-HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶激素敏感性甘油三酯脂肪酶 脂解激素脂解激素:能促进脂肪动员的激素,如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促:能促进脂肪动员的激素,如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质
10、激素肾上腺皮质激素 、TSHTSH等。等。第二节第二节细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子Intracellular Signal MoleculesIntracellular Signal Molecules目录目录o细胞外的信号经过受体转换进入细胞内,通过细胞外的信号经过受体转换进入细胞内,通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递,这些能够传递信号的分子称为传递,这些能够传递信号的分子称为信号转导信号转导分子分子(signal transducersignal transducer)。)。o依据作用特点,信号转导分子主要有三大类:依据作用特点
11、,信号转导分子主要有三大类:小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。o信号转导分子依次相互作用,从而形成上游分信号转导分子依次相互作用,从而形成上游分子和下游分子的关系。子和下游分子的关系。目录目录o受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括 :改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的细胞内定位改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布目录目录一、第二信使结合并激活下游信号一、第二信使结合并激
12、活下游信号转导分子转导分子环腺苷酸(环腺苷酸(cAMPcAMP)、环鸟苷酸()、环鸟苷酸(cGMPcGMP)、甘油)、甘油二酯(二酯(DAGDAG)、三磷酸肌醇()、三磷酸肌醇(IPIP3 3)、磷脂酰肌醇)、磷脂酰肌醇-3,4,5-3,4,5-三磷酸(三磷酸(PIPPIP3 3)、)、CaCa2+2+等可以作为外源信息等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子,称为细胞内小分子信使,在细胞内的信号转导分子,称为细胞内小分子信使,或称为或称为第二信使(第二信使(second messengersecond messenger)。目录目录(一)小分子信使传递信号具有相似的特点(一)小分子信使传递信
13、号具有相似的特点 在完整细胞中,其浓度或分布可在细胞外信号的在完整细胞中,其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子 目录目录(二)环核苷酸是重要的细胞内第二信使(二)环核苷酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMPcAMP和和cGMPcGMP两种。两种。目录目录1.cAMP1
14、.cAMP和和cGMPcGMP的上游信号转导分子是相应的核的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶苷酸环化酶 (adenylate cyclaseadenylate cyclase,ACAC)(guanylate cyclaseguanylate cyclase,GCGC)目录目录3 3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性o环核苷酸作为第二信使的作用机制环核苷酸作为第二信使的作用机制蛋白激酶蛋白激酶A A是是cAMPcAMP的靶分子的靶分子ocAMPcAMP作用于作用于cAMPcAMP依赖性蛋白激酶,即蛋白激酶依赖性蛋白激酶,即蛋白激酶A A(protein kina
15、se Aprotein kinase A,PKAPKA)。)。oPKAPKA活化后,可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏活化后,可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化,改变其活性状态,底物分氨酸残基发生磷酸化,改变其活性状态,底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子某些转录因子 。cAMPcAMP激活激活 PKAPKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图目录目录蛋白激酶蛋白激酶G G是是cGMPcGMP的靶分子的靶分子 cGMPcGMP作用于作用于cGMPcGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶,即蛋白激酶即蛋白激酶G G(protei
16、n kinase Gprotein kinase G,PKGPKG)。)。cGMPcGMP激活激活PKGPKG示意图示意图目录目录4 4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMPcAMP和和cGMPcGMP的唯一靶分子的唯一靶分子o环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。其他非蛋白激酶类分子。o一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMPcAMP或或cGMPcGMP的别构的别构调节。调节。视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-cGMP-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 目录目录(
17、三)脂类也可衍生出胞内第二信使(三)脂类也可衍生出胞内第二信使o磷脂酰肌醇激酶类,催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同,这类激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。o磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PLC)可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)分解成为DAG和IP3。1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使目录目录磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4 4、5 5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,5-4,5-二磷酸(二磷酸(PIPPIP2 2)是细胞膜磷脂的重要)是细胞膜磷脂的重要组成,主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯(组成,主要存在于细胞膜的
18、内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯(DAGDAG)和三磷酸)和三磷酸肌醇(肌醇(IPIP3 3),均能在胞内传递细胞信号。),均能在胞内传递细胞信号。目录目录2 2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 oDAGDAG是脂溶性分子,生成后仍留在质膜上。是脂溶性分子,生成后仍留在质膜上。oIPIP3 3是水溶性分子,可在细胞内扩散至内质网或肌质是水溶性分子,可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上,并与其受体结合。网膜上,并与其受体结合。目录目录IPIP3 3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道oIPIP3 3为水溶性,生成后从细胞质膜扩散至细胞质为水溶性,生成后从
19、细胞质膜扩散至细胞质中,与内质网或肌质网膜上的中,与内质网或肌质网膜上的IPIP3 3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放,细胞内钙释放钙离子通道开放,细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加目录目录DAGDAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶C Co蛋白激酶蛋白激酶C C(protein kinase Cprotein kinase C,PKCPKC),属于),属于丝丝/苏氨酸蛋白激酶,广泛参与细胞的各项生理苏氨酸蛋白激酶,广泛参与细胞的各项生理活动。活动。oPKCPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶作用的底物包括质膜受体、
20、膜蛋白、多种酶和转录因子等,参与多种生理功能的调节。和转录因子等,参与多种生理功能的调节。目录目录催化结构域催化结构域CaCa2+2+DAGDAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物CaCa2+2+DAGDAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAGDAG活化活化PKCPKC的作用机制示意图的作用机制示意图目录目录(四)钙离子可以激活信号转导相关的酶类(四)钙离子可以激活信号转导相关的酶类1 1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高(细胞外液游离钙浓度高(1.1
21、21.23mmol/L1.121.23mmol/L););细胞内液的钙离子含量很低,且细胞内液的钙离子含量很低,且90%90%以上储存于细胞以上储存于细胞内钙库(内质网和线粒体内);胞液中游离内钙库(内质网和线粒体内);胞液中游离CaCa2+2+的的含量极少(基础浓度只有含量极少(基础浓度只有0.010.1mol/L0.010.1mol/L)。)。目录目录o导致胞液游离导致胞液游离CaCa2+2+浓度升高的反应有两种:浓度升高的反应有两种:一是细胞质膜钙通道开放,引起钙内流;一是细胞质膜钙通道开放,引起钙内流;二是细胞内钙库膜上的钙通道开放,引起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放,引起钙释
22、放。o胞液胞液CaCa2+2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵(CaCa2+2+-ATP-ATP酶)返回细胞外或胞内钙库,以消耗酶)返回细胞外或胞内钙库,以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。能量的方式维持细胞质内的低钙状态。目录目录2 2钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白o钙调蛋白钙调蛋白(calmodulincalmodulin,CaMCaM)可看作是细胞)可看作是细胞内内CaCa2+2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液C
23、aCa2+2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCaMCaMCaCa2+2+CaCa2+2+CaCa2+2+CaCa2+2+oCaM发生构象变化后,作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶(CaM-K)。目录目录3 3钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子oCaCa2+2+还结合还结合PKCPKC、ACAC和和cAMP-PDEcAMP-PDE等多种信号转等多种信号转导分子,通过别构效应激活这些分子。导分子,通过别构效应激活这些分子。目录目录(五)(五)NONO等小分子也具有信使功能等小分子也具有信使功能 oNONO合酶介导合酶介导NONO生成生成 NONO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精
24、氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NONO目录目录oNONO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高cGMP作为第二信使,产生生理效应作为第二信使,产生生理效应GTP目录目录二、许多酶可通过其催化的反应而二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号传递信号o细胞内的许多信号转导分子都是
25、酶。细胞内的许多信号转导分子都是酶。o作为信号转导分子的酶主要有两大类。作为信号转导分子的酶主要有两大类。n一是催化小分子信使生成和转化的酶,如腺苷酸环一是催化小分子信使生成和转化的酶,如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C C、磷脂酶、磷脂酶D D(PLDPLD)等;等;n二是蛋白激酶,作为信号转导分子的蛋白激酶主要二是蛋白激酶,作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。(一)蛋白激酶(一)蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋蛋白白激激酶酶与与蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶催催化化
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