医学专题一TTP诊治住院医师规培.ppt
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1、血栓性血小板减少性紫癜临床血栓性血小板减少性紫癜临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)诊治诊治安安 徽徽 医医 科科 大大 学学 第第 一一 附附 属属 医医 院院(yyun)血液内科血液内科夏亮夏亮第一页,共三十四页。TTP病理特征:以广泛微血管血栓形成(xngchng)和血小板减少为特征。典型的临床表现:微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热 肾脏损害。本病发病急骤病情凶险,病死率可达90%。并存在易反复发作等难以解决等问题。随着VWF裂解酶(ADAMTS13)的发现和克隆,使我们对TTP的发病机制有了更为深入的认识。第二页,共三十四页。
2、遗传性遗传性TTPTTP ADAMTS13基因突变,血浆中缺乏ADAMTS13活性,在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。获得性获得性TTPTTP 原发性TTP 临床病例的绝大多数,系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失,继发性TTP 继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆ADAMTS13活性常正常,多与血管(xugun)内皮异常受损有关。TTPTTP病因病因(bngyn)(bngyn)(bngyn)(bngyn)与分类与分类第三页,共三十四页。又称Upshaw-Schulman综合征,系因ADAMTS13基因突变,ADAMTS13合成(hchng)与分泌减少
3、,血浆中缺乏ADAMTS13,在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。迄今,国际上已发现七十余种ADAMTS13基因突变类型,多数为错义突变,其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变;突变位点涉及各功能域,无明显突变热点。我院在2004年报道了国内第一例遗传性TTP,迄今已经发现9个家系病例。遗传性遗传性TTPTTPTTP病因病因(bngyn)与分类与分类第四页,共三十四页。为临床常见类型,多数产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性,能直接结合ADAMTS13酶活性中心及相邻区域,抑制其活性;或形成循环免疫复合物加速清除。自身抗体产生涉及抗原表
4、位异常暴露、共刺激途径异常、T淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞异常活化等环节;其中,T淋巴细胞介导的免疫失衡是关键环节,调节性T淋巴细胞(Treg)、辅助性T细胞17型(Th17)和细胞因子谱的改变(gibin)是研究热点。特发性特发性TTPTTPTTP病因病因(bngyn)与分类与分类第五页,共三十四页。系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发TTP,有报道其发生率分别为200-625/100万和10/100万,多在用药一月内发生,多数与产生抗ADAMTS13自身抗体有关。移植相关的TTP病例有所增多,其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、GV
5、HD等因素有关,这类患者血浆ADAMTS13活性正常正常,VWF多聚体结构正常。可能与VWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足(bz)等机制有关,血浆置换治疗难奏效。继发性继发性TTPTTPTTP病因病因(bngyn)与分类与分类第六页,共三十四页。发病机制:发病机制:ADAMTS13质或量异常(ychng)(ADAMTS13基因变异、抗 ADAMTS13自身抗体)血管内皮损伤(抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素)血小板活化 TTP发病发病(f bng)机制机制第七页,共三十四页。TTPTTPTTPTTP患者患者患者患者(hunzh)(hunzh)(hunzh)(hunzh)VWF VWF VW
6、F VWF 多聚体多聚体多聚体多聚体Moake et al,N Engl J Med 1982;307:1432-1435内皮细胞发作(fzu)缓解(hun ji)正常血浆uL-VWFTTP500 kDa10,000 kDa第八页,共三十四页。VWF VWF是血浆中重要是血浆中重要(zhngyo)(zhngyo)的止血相关蛋白,参与血小板粘附、的止血相关蛋白,参与血小板粘附、聚集,并作为凝血因子聚集,并作为凝血因子VIIIVIII载体。载体。VWF数量(shling)/质量调节(tioji)异常出血性疾病出血性疾病 (VWD)血栓形成倾向血栓形成倾向 (TTP)释放异常血管性血友病因子(血管性
7、血友病因子(VWF)第九页,共三十四页。2001年vWF-cp基因被成功克隆,该基因定位于9号染色体(9q34),cDNA全长4597bp,编码1427个氨基酸残基的蛋白产物,正式命名(mng mng)为ADAMTS13。ADAMTS13含有多个结构域,包括金属蛋白酶域、去整合素域、TSP域和间隔子域。ADAMTS13主要由肝脏合成分泌,主要功能是裂解vWF多聚体A2区842酪氨酸-843蛋氨酸间的肽键,将大分子vWF多聚体降解为不同程度的中小分子多聚物,发挥调节止血栓形成的作用。血管性血友病因子血管性血友病因子(ynz)裂解酶,裂解酶,vWF-cp,ADAMTS13第十页,共三十四页。11A
8、1A2A3-ss-ss-NH2COOHTyr1605 Met1606176 kDa140 kDa 第十一页,共三十四页。1 ADAMTS13蛋白自身(zshn)的基因多态性。C1423T 多态性与其活性相关。2 ADAMTS13各功能域对活性的影响有较大差异。3 ADAMTS13蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基化程度影响其剪切活性。4 因子VIII结合VWF后能够增加ADAMTS13在剪切力条件下对VWF的剪切,尤其是大分子VWF多聚体。5 血小板结合VWF分子后有利于ADAMTS13对VWF的剪切。ADAMTS13ADAMTS13酶活性的调控酶活性的调控(dio kn)(dio kn)(
9、dio kn)(dio kn)第十二页,共三十四页。VWF,ADAMTS13 和 TTP ADAMTS13正常(zhngchng)正常(zhngchng)VWF 多聚体正常止血超大 VWF 微血栓形成ADAMTS13缺乏第十三页,共三十四页。由于各种原因导致的血浆ADAMTS13活性丧失或/和由于血管内皮细胞受外界刺激大量(dling)释放UL-vWF,致使血浆中UL-vWF多聚体增多,在全身微血管内形成富含血小板血栓,导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍,引起TTP急性发作。第十四页,共三十四页。15VWF依赖的微血管血栓形成微血管性溶血微血管性溶血组织损伤血小板减少血小板减少
10、脑肾心第十五页,共三十四页。由此可见,TTP发病需要多种因素的联合参与,单一因素的改变(gibin)并不一定预示疾病的发生,即使是ADAMT13缺乏者。遗传性TTP患者不同于其他遗传性疾病(如血友病),往往并非自幼发病,多数在妊娠、损伤、感染等诱因下发病;ADAMTS13基因剔除小鼠无诱因存在时也无TTP发病。因而有学者提出TTP的发病也存在“二次打二次打击击”机制,即在ADAMTS13活性缺乏的基础上,因各种原因导致内皮细胞损伤等诱因的激发,UL-VWF异常释放而导致TTP的发病。这有待于更多的证据支持。综合因素引发综合因素引发(yn f)(yn f)(yn f)(yn f)疾病疾病第十六页
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