1版-国家自然科学基金(1).docx
《1版-国家自然科学基金(1).docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《1版-国家自然科学基金(1).docx(30页珍藏版)》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。
1、国家自然科学基金申请书(2 0 2 2 版)资助类别:亚类说明:附注说明:工程名称:脆弱拟杆菌抗衰老、延缓阿尔茨海默症及抑制糖尿病作用机制研 区申 请人: 路 旭 电 话: 13664116435依托单位:通讯地址:邮政编码: 单位 :电子邮箱:申报日期:2022年03月02日国家自然科学基金委员会批注|hI0|: 一句话总结:衰老与自由基,炎症因子有 关.此处应该加入衰老与益生菌的国内外研究进展(malondialdehyde, MDA),是氧化应激的标志物,反映细胞受损程度9,10。研 究说明丙二醉-赖级酸(malondialdehyde-lysine, MDA-Lys)随着年龄的增长在组
2、 织中积累,其浓度越低时动物的寿命越长11。老化的皮肤不仅表现出皱纹、肤 色不均、失去弹性和变薄,而且表现出愈合延迟、反复感染以及良性和恶性肿瘤 的发病率升高,而皮肤老化局部是由转化生长因子 transforming growth factor-p TGF-P)引起,它通过阻止真皮成纤维细胞转化为脂肪细胞来减少皮下脂肪。当 作为支撑的脂肪细胞减少时皮肤会变松弛和起皱,因此其也为抗衰老程度的生 物学指标12。研究显示1L-10作为一种强效抗炎细胞因子,可减轻与衰老相关 的炎症并改善骨骼肌中的胰岛素信号传导和葡萄糖代谢“31。目前研究多集中于 乳酸杆菌属 (Ladobacilhis sdd.) 和
3、双歧杆菌属 (Bifidobacterium sdd) 抗氧化研 究251。郑晓楠的综述文章中描述了 2010年研究H本发酵食品中别离到菌株 Lactobacilhis Dlanfanim有清除自由基的作用,文中也描述益牛.菌细胞壁成分被 报道有延缓细胞衰老特征,可降低P2I表达,增强cChE及CDk2的表达水平 24。Sivamarulhi 于 2018 年发表综述中报道多项研究发现益生菌(/,. gasseri SBT2055 和 A sH八-/us FDB89)和芽胞杆菌(Bacillus iichenifbrmis)对秀丽隐 杆线虫(Caenorhabdilis eleRanC 模型直
4、延及寿命的作用,文中同时描述 了益生 菌可延缓小鼠模型衰老及Lactobacillus /antarum HY7714可减少志愿者皮肤皱 纹深度,改善皮肤光泽和水分等126。研究发现益牛菌可以恢复酸性皮肤的pH 值、缓解氧化应激、减弱光老化、改善皮肤屏障功能并优化发质27。虽然目前 有一些关于益生菌抗衰老功能的相关研究报道,但用于延缓及抗衰老的益生菌 仍然有限。阿尔茨海默症(Alzhcimc否disease, AD)是德国精神病学家和病理学家阿 洛伊斯阿尔茨海默于1906年首次发现,并用其名字命名14。该病是种神经 退行性疾病,通常开始缓慢并逐渐恶化,为60-70%的老年痴呆病例的原因15。
5、AD的病症分三个阶段(早期、中期和晚期),疾病会逐渐恶化且可能早在临床 病症出现之前几十年就出现了16。截至2020年,全世界约右. 5000万人患有 AD170 2015年的数据显示痴呆症导致约190万人死亡口8。AD被认为是在大 脑中形成异常数量的细胞外供淀粉样蛋白(AQ,在细胞外以淀粉样蛋白斑块和 lau蛋白的形式积聚,或在细胞内以神经原纤维缠结的形式积聚,影响神经元功雅普总体:小四字体颜色:自动设置图案,批注|hlll: 一般自己画图或干脆删除Intestinal Microflora 1014 nwroortMMm. S00 tpMiMFig.l胃肠道内微生物概况能和连接性,导致大脑
6、功能逐渐丧失19。A0沉枳和弥漫性老年斑形成会导致 产牛.局部小胶质细胞活化和促炎细胞因子20,这些细胞因子刺激反响性星形胶 质细胞产生更多的Ap42寡聚体(Ap异构体,被认为是自然界中最具神经毒性), 可激活更多的淀粉样斑块形成21。此外,AP寡聚体聚集会诱导氧,化损伤而引 发炎症并促进tau过度磷酸化,影响神经元突触和线粒体22。目前没有任何药 物被证明可以降低患AD的风险23,因此能够有效对抗这种疾病的新治疗方案 至关重要。益生菌在改善阿尔茨海默症中的研究进展糖尿病是最常见的疾病之一,严重地影响了民众健康。目前全球糖尿病患者 人数多达近4亿人,据估计到2030年全世界糖尿病患者将到达5.
7、5亿33。糖代 谢异常会引起的糖脂转运蛋白的含量改变。常见的糖尿病类型为1型糖尿病、2 型糖尿病和妊娠糖尿病随着时间的推移,高血糖会导致诸如心脏病、中风、肾脏 疾病、眼睛问题、牙病、神经损伤和足部问题34。尽管糖尿病无法治愈,但采 取有效的措施仍可控制糖尿病。目前治疗糖尿病药物虽然可以控制血糖,但对人 体也会产生副作用。常用的胰岛素及其类似物作为一种高效的降血糖药物,为医 治糖尿病常见方法,但其副作用(出汗、头晕或头晕、颤抖、饥饿、心率快、难 以集中注意力或混乱、模糊的视野和手、脚、嘴唇或舌头刺痛)会给患者的身体 造成一定的危害(ht(ps:/ hcallhlinc.conilhcalth.d
8、rugs/rcgular-insulin-inicctablc- solution)0,中等强度的运动可以改善肥胖者的总体代谢状况,且脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)隶属于拟杆菌门,拟杆菌科,拟杆菌属, 为一种专性厌氧革兰氏阴性杆菌,多形或杆状,最适生长温度及pH值分别为 37和7,可分为产肠毒素型(ETBF)和非产肠毒素型(NTBF) 43,44。它通 常与人类结肠共生,存在于人体胃肠道中的2g对健康的胃肠道功能(如 粘膜免疫和宿主营养)至关重要43。脆弱拟杆菌是哺乳动物肠道正常定殖的细 菌,然而当机体某一部位受损或预先有病理改变时,B -agi加易位成为条件致 病菌。的
9、致病性包括荚膜、外膜蛋白 (outer-membrane proteins, OMP) 和锌依赖性金属蛋白的毒素脆弱拟杆菌毒素(B. fragilis toxin, BFT) 45o BFT 有bft-K bn-2和bft-3三种基因型,其表达可切割钙黏蛋白E (E-cadherin,为 细胞间粘附蛋白)的胞外结构域,导致钙黏蛋白E完全降解,影响小肠上皮细胞 中的小带粘附和紧密连接,导致上皮细胞肌动蛋白细胞骨架的重排46。42 输孤拟杆菌的致病与益牛持忸:研究讲屏申请人拟提出以下科学假说:I)脆弱拟杆菌作为潜在的延缓衰老益生菌作 用于ICR小鼠衰老模型可上调氧化酶诱导对机体的保护作用:上调抗炎
10、因子和 下调促炎因子和转化生长因子来延缓衰老:同时下调MDA和MDA-Lys影响衰 老程度。2)脆弱拟杆菌作为潜在的缓解小鼠AD病症的益生菌可提高Tg2576小 鼠记忆和认知能力;上调抗炎因子和下调促炎因子;减少A0斑块、Ap42其聚 体及降低tau蛋白磷酸化水平等以证明此菌株可缓解小鼠AD病症。3)脆弱拟 杆菌作为潜在的降低血糖缓解肺尿病的益生菌调节血糖及m-GLUT4等蛋白。 参考文献Ahmed. A.S.I., et al. Effect of aging on stem cells. World journal of experimental medicine.2017. 7(1):
11、p. 1-10.1. Kaeberlein, M., RS. Rabinovitch, and G.M. Martin, Healthy aging: The ultimate preventative medicine. Science, 2015. 350(6265): p. 1191-1193.2. Jin, K., Modern Biological Theories of Aging. Aging Dis, 2010. 1(2): p. 72-74.3. Harman, D., Aging: a theory based on free radical and radiation c
12、hemistry. J Gerontol, 1956. 11(3): p. 298-300.4. Gladyshev, V.N., The free radical theory of aging is dead. Long live the damage theory! Antioxid Redox Signal, 2014. 20(4): p. 727-31.5. Liu. T.-h., et al. Verification of Resveratrol Inhibits In les tinal Aging by Doyvnregiilaling ATf,4/Chop/Bcl-2/Ba
13、x Signaling Pathway: Based on Network Pharmacology- and Animal Experiment. Frontiers in Phannacology, 2020. 11.6. Kozak iewicz. M., et al., Changes in (he blood antioxidant defense of advanced age people.Clin Interv Aging, 2019. 14: p. 763-771.7. Li, C. ct al., Antioxidant Effects of Apocynum venetu
14、m Tea Extracts on d-Galactose- Induced Aging Model in Mice. Ant沁xidanls (Basci), 2019. 8(9).8. Gil, P., ct al., Malondialdehyde: a possible marker of ageing. Clcrontology, 2002. 48(4): p. 209-14.9. 陈君,杨光,and刘文群,小鼠抗衰老实验及微生物抗衰老研究概况.中国限造, 2011(6): p. 4.10. i. Jove, M., et al., The Advanced Lipoxidation
15、 End-Pivduct Matondialdehyde-Lysine in Aging and Longevity. Antioxidants (Basel), 2020. 9(11).12. Zhang, L.-J., et al., Age-Related lxfss of Innate hnmune Antimicrobial Function of Dermal Fai Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta. Immunity, 2019. 50(1): p. 121- 136.c5.13. Dagdcvircn, S., ct
16、 al., IL-10 prevents aging-associated injlammation and insulin resistance in skeletal muscle. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 2017. 31(2): p. 701-710.14. Berchtold. N.C. and C.W. Cotman, Evolution in the Conceptualization of Deme
17、ntia and Alzheimers Disease: Greco-Roman Period to the 1960s. Neurobiology of Aging, 1998. 19(3): p. 173-189.15. Simon RP. G.D. AminofiMJ. Clinical neurology (Tenth ed.). New York:, 2018. McGraw Hill.(p. HL).16. Jack. C.R. et al., Hypothetical model of dynamic bio markers of the Alzheimers pathologi
18、cal cascade. The Lancet Neurology. 2010. 9(1): p. 119-128.17. Breijyeh. Z. and R. Karaman, Comprehensive Review on Alzheimers Disease: Causes and Treatment. Molecules, 2020. 25(24).18. Wang, H., et al. Global, regional, and national life expectancy all-cause mortality, and cause-s/wcific mortality f
19、or 249 causes of death, 1980(&iix2013;2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet, 2016. 388(10053): p. 1459-1544.19. Tackenberg. C., L. Kulic, and R.M. Nitsch, Familial Alzheimers disease mutations at position 22 of the amyloid beta-peptide sequence different
20、ially affect synaptic loss, tan phosphorylation and neiuonal cell death in an ex vixro system. PLoS One, 2020. 15(9): p. e0239584.20. Kumar, A. and S. Dogra, Neuropaiholog) and therapeutic management of Alzheimers disease-An update. Drugs of the Fuiure. 2008. 33(5): p. 433-446.21. Dal Pra, I., et al
21、. Do Astrocytes Collaborate with Neurons in Spreading the Infectious A0 and Tau Drivers of Alzheimer s Disease? The Neuroscientist, 2014. 21(1): p. 9-29.22. Nunomura, ?., et al. Oxidative Damage h the Earliest Event in Alzheimer Disease. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 2001.60(8)
22、: p. 759-767.23. Hsu, D. and G.A. Marshall, Primary and Secondary Prevention Trials in Alzheimer Disease: Looking Back. Moving Forward. Curr/Mzheimer Res, 2017. 14(4): p. 426-440.24. 郑晓机ct al.,益生菌抗衰老功能的研究进展.国乳处,202(02): p. 50-53.25. Reuter, G. The Lactobacillus and Bifidobacterium micro flor a of th
23、e human intestine: composition and succession. Curr Issues Intcst Microbiol, 200 L 2(2): p. 43-53.26. Sivamaruthi, B.S., P. Kesika. and C. Chaiyasut. A Review on Anti-Aging Properties ofProbiotics. International Journal of Applied Pharmaceutics, 2018. 10(5): p. 23.27. Sharma, D., M.M. Kober, and W.P
24、. Bowe, Anti-Aging Effects of Pmbiotics. J Drugs Dermatol, 2016. 15(1): p. 9-12.28. 何小静,肠道菌群影响认知功能的研究进展.世界最新医学信息文摘,2018. 18(A2):p. 126-127+129.29. 蒲芳芳,el al.益牛.菌影响认知功能的研究进展.中国食品科学技术学会第十三届年会2016.中国北京.30. Mancuso. C. and R. Santangelo. Alzheimers disease and gtu microbiota modifications: The long way
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 国家自然科学基金
限制150内