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1、中国创新药物研发的误区自主创新药物的现状一:成药率低二:即使已上市药物,大多市场表现差,其中近半数企业难以从市场销售利润中回收其全部研发投入。我国自主创新药物2008年预计销量(万元)品种适应症生产企业销量恩度恶性肿瘤江苏先声20000恩经复(鼠神经生长因子)神经损伤北大之路、北京舒泰神、武汉海特13000双环醇片(百赛诺)肝炎北京协和12000Rg3参一胶囊恶性肿瘤吉林亚泰8000纳科思(肿瘤坏死因子)恶性肿瘤上海赛达生物7600甘氨双唑钠恶性肿瘤山东绿叶(广州莱泰)6000我国自主创新药物2008年预计销量(续)品种适应症生产企业销量恩必普缺血性脑卒中石药4000爱普列特良性前列腺增生江苏
2、联环3000三氧化二砷白血病哈尔滨伊达2000今又生(P53注射液)鼻咽癌深圳赛百诺1000博安霉素恶性肿瘤天津太河、辽源迪康1000萘哌地尔片高血压贵州益康600血卟啉注射液恶性肿瘤重庆华鼎-原因“研发链”断裂,不成系统创新药物研发仍未摆脱仿制药物开发的惯性思维漠视“Discovery”阶段的基本原则和科学规律大学、科研机构现有的落后的科研管理和考核体制原因各级政府不合理的科研资金管理模式不合理的定价政策和医疗保险政策遏制了企业的创新研发热情研发动机的多元化中国特色目前创新药研发的动机制药企业:从政府套钱作企业上市的题材企业领导政绩从市场获得回报大学、研发机构:获得课题资助晋职称发表论文培养
3、研究生技术转让套现第一部分临床前研究的常见误区研发早期:适应症的选择过于盲目误区一:未进行全面的药效与靶点探索误区二:没有以临床需求为导向误区三:没有考虑到临床需求的动态变化误区四:缺乏对目标市场的基本了解,盲目乐观误区二:没有以临床需求为导向是目前创新药物开发最大的误区:只求结构新,没有明确的临床应用定位,即只求结构新,没有明确的临床应用定位,即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发题进行研发!要解决的临床问题包括哪些类别?现有治疗药物的耐药性等问题现有治疗药物安全性差现有治疗药物依从性差现有治疗药物价格昂贵现有治疗药物可及性差如:只有一家生产
4、现有治疗药物质量可控性差现有治疗药物涉及濒危资源注意如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉、易获的多种药物,创新药物应尽量避免选择这个适应症;除非待开发药物能解决这些药物未能解决的某个临床问题,或疗效、安全性得到进一步提升。误区四:缺乏对目标市场的基本了解,盲目乐观简单的追求常见病、大病种!原因:开发人员常用流行病学的方法进行潜在市场预测,即依据人口及发病率算出潜在市场,盲目乐观。简单的追求常见病、大病种的误区忽略了三点:潜在市场规模并不是现存的有效市场规模,有时候两者差别很大;常见病、大病种虽然市场规模大,但竞争品种过多,也是各大制药企业多年操作品种的市场,可能已有多个垄断地位的产品,
5、所以对一新品种来讲,除非在疗效等方面有明显的临床优势,否则有效市场未必大;某些缝隙市场,属于“小领域、高增长”市场,品种缺乏,反倒市场机会更大。对目标市场需了解哪些?目标适应症就诊率如何?有很多患病率高、就诊率低的适应症;如:经前期紧张综合症,适龄人群患病率高达3050%,但患病人群中就诊率不到5%。产品定位如何?市场如何细分?市场独占性如何?对目标市场需了解哪些?已有治疗手段的疗效与安全性如何?已有治疗手段的治疗费用如何?目标患者对费用的敏感度如何?生产成本较高的药物,宜选择对治疗费用敏感度低的适应症患者;如:恶性肿瘤;脑卒中急性期用药等生产成本不高的药物,可以选择对治疗费用敏感度高的适应症
6、患者;如:止咳药,降压药对目标市场需了解哪些?如果是为本制药企业开发,还应考虑本企业的以下因素:本企业优势治疗领域产品线规划营销模式研发投入规模不同适应症研发成本、临床研究成本差别很大研发投资回报周期要求不同适应症研发周期、尤其是临床研究周期差别很大研发风险承担能力不同适应症临床研究难度、注册风险差别很大误区六:剂型选择剂型的选择常被开发人员忽视剂型选择过于草率选择开发的剂型不符合目标人群的用药习惯和偏好误区七:药效学设计药效学方案缺乏针对性(针对药物特点)药效学试验造模方法与疾病临床发病机理的不一致,甚至有很大差异药效学试验做的不完善,不能涵盖临床发病机制的各个相关方面误区八“甩手型”的临床
7、前研究在进入临床研究阶段后甩手不管!对临床研究中发现的问题需要再进行有针对性的深入的临床前研究时,认为“多此一举”。应该认识到:创新药物的临床前研究绝不仅仅是为了拿到一张临床研究批件,根据早期临床研究中发现的问题再进行有针对性的深入的临床前研究,可以为后期临床研究和上市后的临床应用提供宝贵的参考资料。原因大部分适应症动物模型难以重复临床疾病发病的病理机制;模型动物内环境难以很好模拟患病人体内环境。误区十:专利申报的误区与欧美新化合物专利保护差距较大大部分专利是“无保护力度”的;相反:为其他研发人员提供了思路和借鉴!有助于产生大量的“Fastfollowers”、“metoo”例:青蒿素、喜树碱
8、、石杉碱甲期临床试验的主要误区期的主要问题过于依赖临床机构过于迷信大牌专家临床研究不充分,不足以支持上市未对有效剂量与量效关系、给药方案、适应症、疗程、起效时间、效应指标各方面进行充分的研究期的主要问题(续)期耐受性试验:最大剂量不足:临床医生出于安全性等方面的考虑,耐受性试验所设计的最大剂量较低,在此剂量仍未见到任何不良反应,使我们对大规模人群应用后的安全隐患完全未知,在II期方案设计中无法进行有针对性的安全性观测。作为开发者,在临床研究中发现药物的可能的安全隐患越早越好!期临床试验的主要误区误区一:未摆脱仿制药的临床评价思维不针对药物特点设计方案参照法规、指导原则“抄作业”现象严重临床资料
9、不充分,不足以支持上市未对以下各方面进行充分的研究:有效剂量与量效关系给药方案适应症疗程起效时间效应指标剂量研究剂量组设定主观、盲目根据已上市同类化合物推论剂量-依据不充分剂量研究范围过窄好的化合物可能因为没有找到最佳剂量而未能上市以为剂量研究只是II期的事情绿茶茶多酚疗 程疗程过短缺乏随访。尤:远期随访给药方案缺乏对不同给药方案的比较研究如:联合治疗药物与联合药物的研究放化疗增效剂与不同放化疗配合方案的研究效应指标缺乏终点指标未在II期探索性试验中对可能的效应指标进行全面的探索误区二:不重视预试验对于创新药的疗效、安全性、有效剂量没有初步的了解前,盲目开展大样本研究无异于冒险。最好在II期试
10、验开始前进行小样本的开放性(即不设对照组的)预试验,根据预试验结果谨慎地、周密地设计II期试验方案。误区三临床研究过程中忽略对药物作用特点的观察万艾可的上市误区四对临床研究的难度、周期、费用估计不足费用:19982008:临床研究总费用年均环比增长超过20%。误区五期望在一个试验中研究和解决所有的问题中药研发的误区模拟案例:一个有效部位新药的早期开发过程模拟案例:一个有效部位新药的早期开发过程假如您是某制药集团研究院的一名研究人员,从某种活血化瘀中药M中获得了提取物X;您对X初步研究,表明具有以下作用:抑制血小板聚集降低血液粘度改善循环障碍抑制血栓形成;X中含有化学结构类型相近的A类物质(如总
11、黄酮),含量达60%;工艺可行,质量可控专利检索:未见同类专利下一步:立项?选择一个适应症把A开发成一个有效部位新药?模拟案例:一个有效部位新药的早期开发过程为时尚早!此时立项,按照新药注册要求开展下一步工作,风险极高!失败的例子一民间民族药(草药),当地居民中风后将草药煮水给患者喝,效果很好;于是被一个制药集团的研究院发现,用这种草药进行了数十例中风病例的临床观察,疗效很好,于是立项,按照新药进行开发;提取了其中的总黄酮,按照中药有效部位申报新药,并获得临床批件;但II期临床试验结果表明,疗效远远不及草药的疗效!原因?第一步首先要确认A是不是真正的“有效”部位!是A在起主要药效作用,还是其余
12、的40%中的某些成分在起作用?即要对提取物X中的有效部位进行充分的筛选,对筛选出的部位进行“有效性”的确认!有效部位筛选进一步对中药M进行提取和分离,获得以下两个提取物:Y提取物(其中90%以上为A类物质)Z提取物(其中去除A类物质,尽量保留其它物质)将Y(含90%以上A类物质)和Z(几乎无A类物质)两种提取物的药效强度与X(含60%A类物质)对比;若YX,或XZ,便是A类物质作为“有效”部位的强有力证明;若结果相反,则说明A不是有效部位,至少不是唯一的有效部位!说明有效物质存在于总黄酮以外的那40%之中,需要进一步筛选提取。如果没有进行有效部位筛选和确认,可能提得越纯反而疗效越低!假如证明A
13、类物质是有效部位,那下一步做什么?确定适应症?注注 意意为时尚早!建议:在确定适应症前,对A类物质先全面地进行其它药效作用、其它作用靶点的初步探索。第三步:早期全面的药效与靶点探索有效部位、有效成分的药效作用的探索,不必受到原药材功能主治的限制!现已发现很多有效部位的药效与原药材不一致。同样,也不能根据原药材功能主治,直接推论出所提取的有效部位、有效成分的功能主治!如:川芎第三步:早期全面的药效与靶点探索假设结果一:A类物质只有活血化瘀相关药效作用;假设结果二:A类物质除活血化瘀相关药效作用外,还具有降糖和降脂的作用;下一步?活血化瘀药物申报临床情况分析近年活血化瘀相关作用有效部位药物申报临床
14、情况分析:主要问题:适应症选择过于狭窄:70%以上选择了心绞痛和脑卒中作为适应症;临床定位不明确;大多没有任何临床特色;缺乏差异化;与已上市药物相比没有任何优势;多数品种其未来市场前景难以被看好。为何难以找到让人眼前一亮的品种?我们在帮助一切企业筛选和评估中药新药品种时,感觉同质化严重,适应症选择过于集中和拥挤,很少见到特色鲜明的品种。制药企业的困惑回到案例:早期全面的药效探索结果假设结果一:A类物质只有活血化瘀相关药效作用;假设结果二:A类物质除活血化瘀相关药效作用外,还具有降糖和降脂的作用;就本案例,其初步药效结果,提示可以考虑的适应症有哪些呢?第四步:适应症选择假设结果一:A类物质只有活
15、血化瘀相关药效作用;可以考虑的适应证有:中风(脑卒中);头痛(偏头痛、血管神经性头痛);痴呆(血管性痴呆、老年性痴呆);妇科(痛经、经前期紧张综合症);肿瘤辅助治疗血管外科(血栓闭塞性脉管炎、动脉粥样硬化闭塞症)肝纤维化、肺纤维化各种血栓性疾病的预防适应症选择假设结果二:A类物质除活血化瘀相关药效作用外,还具有降糖和降脂的作用;要先对A类物质的降血糖作用、降血脂作用的药效强度分别进行初步评价,并与目前临床的一线治疗药物进行比对试验,看其药效强度是否足以支持作为降糖药或降脂药上市。适应症选择假如降血糖作用、降血脂作用的药效强度均不足以支持其作为降糖药、降脂药上市:则可以考虑糖尿病的各种并发症(血
16、瘀证多见):糖尿病视网膜病变糖尿病周围神经病变糖尿病足糖尿病性心脏病糖尿病肾病下一步?第五步:药效强度评价根据以上多方面因素综合考虑后,针对拟选择的目标适应症(最好是多个),分别进行各适应症药效作用的初步探索性试验,并与临床一线治疗药物比对。目的:评价其药效强度是否达到了各个适应症的上市要求。在确立了药效强度达到了上市要求的适应症后,选择一至两个适应症,正式立项!至此,Discovery阶段才结束!进入development阶段第六步剂型的选择中药剂型选择的误区误区一:思路狭窄由于中药注射剂的目前审评状况,新开发的有效部位药物大多数选择胶囊,而没有充分考虑其他可能的剂型:滴丸剂胶丸剂片剂(咀嚼
17、片、分散片、泡腾片、口腔崩解片)、滴鼻剂气雾剂喷雾剂吸入剂含漱剂等等剂型选择的误区误区二:没有充分考虑到用药对象及患者的接受程度失败的例子:晚期食道癌的辅助治疗药物:硬胶囊制剂剂型选择的误区误区三:没有考虑到载药量大小如:滴丸剂型,对某些适应症来说,常由于载药量不足,影响疗效目标市场的误区忽视全球市场忽视“Licenseout”政府在新药创制中的职能和定位亟需调整让专家来决定国家投入方向的科技资助体制并不合理因为专家并不承担投入失败的责任构建合理的研发产业结构拓宽discovery机构融资渠道研究并建立健康的创新药物研发投资回报机制-市场回报应尽早成为中国新药创制的原动力政府的角色中国的新药研发已经从急功近利的短期行为,从“原始积累的乐土”,回归到高投入、高风险、远期回报的国际惯例和科学规律中。新药研发是一个多学科合作、分阶段、层层递进的系统工程。其每个阶段的研究,都应服务于后一阶段的研究,为下一阶段的研究提供充分的依据。总结与建议所有前期研究,都要服务于在最后阶段的临床评价中可获得支持其上市的数据,并在市场中通过医生的处方和患者的良性反馈回收其投资回报。因此,从立项开始,建议在研究各阶段均有必要请相关治疗领域的临床专家参与,并从注册风险和临床需求等多方面不同角度对创新药各阶段研究工作提供专业意见,以帮助研发者更好的规避失败的风险。总结与建议谢谢各位!
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