抗菌药物治疗中的-课件.ppt
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1、抗菌抗菌药物治物治疗中的中的药物相互作用物相互作用(2015年版年版)20153潘潘灏白白 主任主任药师曾曾获 2011中国医院中国医院药药学学奖奖 资资深深药师药师成就成就奖奖 省部省部级级科技科技进进步二等步二等奖奖 4项项曾任:曾任:SFDA药药品品评评价中心价中心专专家家组组 专专家家 国家中医国家中医药药管理局医政司管理局医政司专专家家组组 专专家家 中国中国药药学会医院学会医院药药学学专业专业委委员员会首届、会首届、二二屆屆委委员员 中国医院中国医院药药学学杂杂志志 编编委委 专专家家审审稿稿员员 河南省河南省卫卫生生厅厅AIDS专专家救治家救治组药组药学学组组 组长组长 医院管理
2、年医院管理年临临床床药药学学组组 组长组长 河南河南药药学会医院学会医院药药学学专业专业委委员员会会 主主委委现现任:任:省医院省医院药药学学专业专业委委员员会会 名誉主委名誉主委 HFDA药药品品审评专审评专家家组组 专专家家 前言前言药物物间的相互作用的相互作用(drug-drug interactions,DDIs)。近60年来,随着不断开发出的新药涌入临床,药物跨领域联合使用的机率呈不断上升的趋势。疾病谱的变化:感染性疾病卷土重来,慢性病流行扩张,造成这两类药物使用的品种极增,联合度升高。可能发生新的ADR。2013年,抗感染药物不良反应事件报告总数达到51.7万例次,其中严重报告2万
3、余例次;二者较2012年分别增长6.6%和14.3%。占总不良反应报告数的39%。2013年国家基本药物不良反应事件报告中,化学药品和生物制品报告数排名前5位的均为抗微生物药,分别是左氧氟沙星、头孢曲松、头孢呋辛、青霉素和头孢唑啉。研究抗菌药物与其他药物相互作用造成的危害,特别是可能引起严重或危及生命的不良反应实属必要。同时使用的药物越多,潜在的药物相互作用发生的情况就会越多。如果一位患者同时服用10种药物,就有可能发生45对药物相互作用(下图)。但真正但真正具有具有临临床意床意义义DDIs的的发发生率生率实际实际很低。因此常常使人疏忽大意,易造成很低。因此常常使人疏忽大意,易造成ADE!同同
4、时时使用多种使用多种药药物,物,发发生不良相互作用的机率,依生不良相互作用的机率,依次是:次是:1没有任何形式的药物相互作用。2发生了具有统计学意义但无临床意义的药物相互作用。3发生了临床上重要的药物相互作用,但可检测底物药物的浓度(或作用),必要时通过调整剂量来处理。4发生了临床上重要的药物相互作用,而且最好的处理办法是换用可替代底物药物(也称为“受害药物”被干扰药物)的药物,或者替换引起药物相互作用的药物(也称“加害药物”)。这样既保证了对目标疾病的治疗,又降低或消除了药物相互作用的危害。例如,某个真菌感染患者(需要使用酮康唑),同时具有睡眠障碍(需要使用三唑仑),就可以用唑吡坦替换三唑仑
5、。5药物相互作用有危险,可能引起严重的或危及生命的不良反应。常用抗菌常用抗菌药药物的相互作用物的相互作用 -内内酰酰胺胺类类抗生素抗生素 本类抗生素含青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素。每种内酰胺类药物相互作用被分为重要、中度或轻微。重要的相互作用重要的相互作用是指被充分证实且有威胁生命的可能性或危险的相互作用;中度相互作用中度相互作用是指那些需要更多证实和(或)对患者的潜在危害相对较小的相互作用;轻微相互作用微相互作用是指记录得很少,或对患者表现出极轻微的潜在危害,或发生率很低的相互作用。-内内酰酰胺胺类类抗生素抗生素药药物相互作用的意物相互作用的意义义(表)(表)各各论
6、论-内内酰酰胺胺类类青霉素青霉素类青霉素青霉素 Benzylpenicillin:(1)与丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺类药同用,可减少本品排泄,毒性有可能增加。(2)与华法林同用可加强其抗凝血作用。(3)与甲氨蝶呤同用,可增加甲氨蝶呤毒性。(4)与四环素类、红霉素、氯霉素、磺胺类等抑菌药同用,可能使本品抗菌作用降低。(5)与考来烯胺同用,再降低本品的吸收。(6)与考来替泊同用,可使本品血浆药物浓度降低。(7)与避孕药同用,可降低避孕药的药效。阿洛西林阿洛西林 Azlocillin:(1)与庆大霉素、妥布霉素、多黏菌素合用有协同作用,对铜绿假单胞菌和部分肠杆菌感染可提高疗效,但不宜在同一容器
7、内注射。(2)与丙磺舒合用可提高血浆药物浓度。(3)与肝素、双香豆素及非甾体抗炎药合用;可诱发出血。阿莫西林阿莫西林Amoxicillin:(1)克拉维酸可增强阿莫西林对产生-内酰胺酶细菌的抗菌活性。(2)丙磺舒可使阿莫西林的血浆浓度提高45%68%。氨氨苄西林西林Ampicillin:(1)与别嘌醇合用可使本品皮疹样反应的发生率增加;尤见于高尿酸血症者。(2)与氯霉素合用,远期后遗症的发生率较之两药单用时为高。(3)氨苄西林降低口服避孕药的效果。头孢头孢菌素菌素类类头孢唑林林 Cefazotin:(1)抗痛风药丙磺舒可抑制头孢唑林的自肾小管排泄,提高血浆浓度。(2)与强效利尿药和氨基糖苷类抗
8、生素联用可加重肾毒性。头孢硫硫脒 Cephathiamidine:本品肌内注射合用丙磺舒1g后,12小时尿排泄量降为给药量的65.7%。头孢噻肟Cefotaxime:(1)与丙磺舒并用可使头孢噻肟的血浆半衰期延长45%。(2)与强效利尿药合用,偶见加重肾损伤。(3)与庆大霉素、妥布霉素合用对铜绿假单胞菌有协同作用;与阿米卡星合用对大肠埃希菌、肺炎杆菌和铜绿假单胞菌有协同作用。头孢曲松曲松Ceftriaxone:(1)与氨基糖苷类药合用,有协同抗菌作用;但可能加重肾损害。(2)与氯霉素合用,产生拮抗作用。(3)本品可影响乙醇代谢,使血中乙醛浓度上升,出现双硫仑样反应。(4)禁止与含钙溶液配伍。头
9、孢地秦地秦 Cefodizime:丙磺舒可延缓头孢地秦自肾脏的排泄,与肾毒性药物联用宜注意观察肾脏功能。头孢克克肟 Cefixime:头孢克肟可影响乙醇代谢,抑制乙醛脱氢酶的活性,使血中乙醛浓度上升,出现双硫仑样反应。头孢米米诺 Cefminox(1)与利尿剂(呋塞米等)合用有可能增加肾毒性,应慎用。(2)本品可影响乙醇代谢,使血浆中乙醛浓度上升,显示双仑醒样作用,故用药期间或用药后禁酒。头孢美美唑Cefmetazole:(1)与呋塞米等强效利尿药合用可增加肾损害。(2)本品可影响乙醇代谢,抑制乙醛脱氢酶的活性,使血浆中乙醛浓度上升,出现双硫仑样反应。碳青霉碳青霉烯类烯类亚胺培南西拉司丁胺培南
10、西拉司丁lmipenem-Cilastatin:与更昔洛韦合用增加惊厥发生的危脸性。美美罗培南培南 Meropenem:(1)美罗培南与丙戊酸钠合用可使后者的血浆药物浓度降低。(2)丙磺舒能抑制美罗培南的排泄。(3)与氨基糖苷类抗生素合用,对某些铜绿假单胞菌的分离菌株,可产生协同作用。法法罗培南培南Faropenem:(1)与亚胺培南-西司他丁钠合用,西司他丁钠可抑制本品代谢,使本品的血浆药物浓度升高。(2)与呋塞米合用,可致肾毒性增强。(3)碳青霉烯类药如美罗培南、帕尼培南、亚胺培南等并用可使丙戊酸血浓度降低,导致癲癇复发。单环类单环类 氨曲南氨曲南 Aztreonam:(1)与氨基糖苷类抗
11、生素联用,有协同抗菌作用,但应定期检查肾功能;与头孢西丁有拮抗作用。(2)可能增强香豆素类抗凝药的作用。(3)可能增加利尿药的肾毒性。氨基糖苷氨基糖苷类类(1)吲哚美辛可能升高新生儿阿米卡星和庆大霉素的血药浓度。(2)新霉素降低青霉素V的吸收,氨基糖苷类抗生素和多黏菌素E或多黏菌素类合用增加肾毒性;氨基糖苷类抗生素和卷曲霉素、替考拉宁或万古霉素合用增加肾毒性和耳毒性。(3)临床经验提示新霉素和香豆素或苯茚二酮合用国际标准化比率(INR)可能会改变。(4)新霉素可能增强阿卡波糖的降糖作用,同时胃肠道反应也有所增加。(5)两性霉素B合用增加肾毒性的危险。(6)双膦酸盐类合用增加低钙血症的危险。(7
12、)庆大霉素可能会升高地高辛的血药浓度,新霉素降低地高辛的吸收。(8)环孢素合用增加肾毒性的危险。(9)新霉素可能降低甲氨蝶呤的吸收,铂类化合物合用增加肾毒性,可能增加耳毒性。(10)襻利尿药合用可增加耳毒性。(11)增强非去极化肌松药和氯琥珀胆碱的作用,以免加强神经-肌肉阻滞,甚至引起呼吸骤停,与骨骼肌松弛药、麻醉药联合应用应慎重。(12)可拮抗新斯的明和嗅吡斯的明的作用。(13)他克莫司合用有增加肾毒性的危险。(14)新霉素可能降低维生素A吸收。(15)氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素等)能加强A型肉毒抗毒素的作用,禁忌并用。(16)与阿曲库铵、多肽类抗生素、锂、镁盐、普鲁卡因胺及奎尼丁合用时,
13、会增加本品的神经阻滞作用。依替米星依替米星 Etimicin:(1)与青霉素,头孢菌素联用,可增强对金葡菌,链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌属、肠杆菌等的抗菌作用;但与氨苄西林、头孢呋辛,维生素C联用可降低本品的效价,应分开给药途径。(2)与右旋糖酐、海藻酸钠等联用可能增加本品的肾毒性。妥布霉素妥布霉素 Tobramycjn:(1)与青霉素、头孢素合用,可增强对金葡菌、链球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等的抗菌作用;与羧苄西林、哌拉西林联用,可增强对铜绿假单胞菌的抗菌活性,但与头孢噻吩合用,可能引起急性肾功能障碍。(2)不宜与肝素联合使用。(3)妥布霉素滴眼液与氨基糖苷类抗生素全身联合用
14、药时,应注意监测血清中总的药物浓度。克拉霉素克拉霉素 Clarithramycin:(1)与利福平或利福布汀合用时,本品血浆药物浓度明显下降。(2)与特非那定合用时,可引起后者血浆药物浓度过高,产生心脏毒性。(3)克拉霉素能增强瑞格列奈的作用。(4)克拉霉素可能升高阿瑞吡坦,伊曲康唑的血浆药物浓度。(5)克拉霉素或红霉素可增加秋水仙碱的毒性发生危险。雨克拉霉素和红霉素可能升高西地那非、他达那非的血药浓度。(6)克拉霉素与奥美拉唑合用,两者血浆药物浓度均升高。(7)与克拉霉素(一次500mg,一日2次)使利伐沙班的平均药时曲线下面积升高了1.5倍;使峰浓度升高14倍,但并不视为具有临床相关性。(
15、8)CYP3A4 抑制药克拉霉素可使埃索美拉唑AUC加倍。阿奇霉素阿奇霉素 Azithromycin:(1)抗酸药可抑制阿奇霉素的吸收。(2)阿奇霉素可能升高茶碱的血浆药物浓度。与地高辛合用,使后者血浆浓度升高。(3)与麦角胺或双氢麦角胺合用可致严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝。交沙霉素交沙霉素 Josamycin:与含有麦角胺制剂合用,有可能引起四肢缺血,应考虑将其用量减小并应慎重给药。地红霉素、罗红霉素和螺旋霉素有较少的药物相互作用。大大环环内内酯类酯类与其它与其它药药物使用的特物使用的特别别提示:提示:与抗糖尿病药联用:2型糖尿病患者曾用克霉素和泰利霉素等药物,应告知其有关低血糖症的症状和体
16、征,如头痛、眩晕、嗜睡、紧张、震颤、体虚、流汗以及心悸等。与抗偏头痛药联用:建议在服用依来曲坦后72 h之内避免与CYP3A4抑制剂如克拉霉素伴随使用。这对已知患有缺血性心脏病、脑血管疾病和外周血管病的患者尤为重要,这些疾病是依来曲坦应用的常见禁忌共病。苯二氮卓类联用:不建议咪达唑仑与克拉霉素、泰利霉素或者红霉素联用。(作为一种强效抑制剂,克拉霉素和泰利霉素被认为可使咪达唑仑的暴露量增加200%800%,同时伴随一些可预期的精神运动不良事件)与磷酸二与磷酸二酯酯酶酶5(PDE5)抑制抑制剂联剂联用:用:西地那非和红霉素、克拉霉素、泰利霉素联合应用时,可能会导致西地那非浓度的上升。所以两者联用时
17、西地那非、他达拉非、伐地那非的起始剂量按说明书规定执行。与蛋白与蛋白酶酶抑制抑制剂剂和非核苷和非核苷类类逆逆转录转录酶酶抑制抑制剂联剂联用:用:蛋白酶抑制剂是一类重要的抗逆转录病毒药,可使感染HIV的患者体内的病毒载量有效地降低。如利托那韦等药物的使用也可能导致红霉素和泰利霉素的浓度上升,其程与克拉霉素的情况相当,可能导致QT间期延长。与蛋白酶抑制剂相反,非核苷类逆转录酶抑制剂可诱导CYP3A4,降低克拉霉素的暴露量。依非韦伦和奈韦拉平分别可使克拉霉素的AUC降低39%和31%。因此,在接受NNRTI治疗的患者中建议使用其他的可替代药物如阿奇霉素。利福霉素利福霉素类类:与利福平联用时,克拉霉素
18、和泰利霉素的AUC会降低80%90%。因此,应该避免利福平与克拉霉素或泰利霉素的联用。利福布汀与药物合并使用时应经常检查白细胞计数。大大环环内内酯类酯类与尖端扭与尖端扭转转型室性心型室性心动过动过速:速:大环内酯类与CYP3A抑制剂联用时应特别注意,尤其是当两种药物均有导致心律失常的风险时。己知大环内酯类与阿司咪唑、阿扎那韦、西沙必利、地昔帕明、地尔硫卓、丙吡胺、伊曲康唑、匹莫齐特、喹硫平、奎尼丁、利培酮、维拉帕米可能引起QTc间期延长。必须高度警惕。多西多西环素素Doxycycline:(1)卡马西平、巴比妥钠促进本品代谢;苯妥英钠、扑米酮促进本品的代谢。(2)多西环素可能使环孢素的血浆药物
19、浓度升高。(3)多西环素或四环素增加甲氨蝶呤的毒性。(4)硫酸亚铁可明显影响本品的吸收。米米诺环素素 Minocycline:四环素类抗生素可使血浆凝血酶原降低,并用时,应减少剂量。氟氟喹诺酮类喹诺酮类 (1)氟喹诺酮类与非甾体抗炎药合用可能增加惊厥发生的危险性。(2)建议环丙沙星作术前预防用药时避免与阿片类镇痛药合用(环丙沙星血浆药物浓度降低)。(3)抗酸药减少氟奎诺酮类的吸收。(4)莫西沙星与胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺合用增加室性心律失常的危险性,避免合用。(5)莫西沙星与红霉素合用增加室性心律失常发生的危险性。(6)氟喹诺酮类可能使香豆素类或苯茚二酮的抗凝作用增强;(7)环丙沙星抑制度洛
20、汀的代谢;莫西沙星与三环类抗抑郁药合用增加室性心律失常。(8)环丙沙星、诺氟沙星可能使格列本脲的作用增强。(9)环丙沙星影响苯妥英钠的血浆药物浓度(升高或降低)。(10)莫西沙星与咪唑斯汀合用增加室性心律失常发生。(11)嵩甲醚本芴醇避免与氟喹诺酮类合用:莫西沙星与氯喹、羟氯喹、甲氟喹及奎宁合用增加室性心律失常的发生。(12)莫西沙星与氟哌啶醇、吩噻嗪;匹莫齐特及合吲哚合用增加室性心律失常的发生,环丙沙星使氯氮平、奥氮平的血浆药物浓度升高,(13)莫西沙星与阿托西汀合用增加室性心律失常的发生。(14)莫西沙星与索他洛尔合用增加室性心律失常的发生。(15)钙剂可抑制环丙沙星的吸收。(16)氟喹诺
21、酮类与环孢素合用肾毒性增强。(17)环丙沙星可能抑制甲氨蝶呤的排泄。(18)环丙沙星抑制罗匹尼罗的代谢。(19)氟喹诺酮类可能抑制佐米曲普坦的代谢。(20)铁剂可减少环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星及氧氟沙星的吸收。(21)依诺沙星、环丙沙星与多索茶碱合用,多索茶碱宜减量。(22)环丙沙星使替扎尼定的血浆药物浓度升高。(23)莫西沙星与羟乙基磺酸喷他脒合用增加室性心律失常的发生。(24)丙磺舒可制环丙沙星及诺氟沙星的排泄。(25)茶碱与氟喹诺酮类合用可能增加惊厥发生的危险性,环丙沙星及诺氟沙星使茶碱的血浆药物浓度升高。(26)硫糖铝抑制环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星及氧氟沙星
22、的吸收。(27)锌剂可减少环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星及氧氟沙星的吸收。(28)与抗酸药、矿物质、多种维生素同用时,会降低莫西沙星的吸收。与药用炭同时口服,能阻止80%的莫西沙星吸收。吡吡哌酸酸 Pipemidic Acid:(1)丙磺舒可抑制由创面吸收后的本品的肾小管分泌,合用时后者血浆药物浓度升高,半衰期延长。(2)本品可减少咖啡因自肝脏清除;使后者半衰期延长,需避免合用,或监测咖啡因血浆药物浓度。(3)本品可显著降低茶碱的清除,致后者血浆药物浓度升高,易于发生毒性反应,两者不宜合用,如需合用应监测茶碱浓度并调整给药剂量。(4)与庆大霉素、羧苄西林、青霉素等常具协同作用。左氧氟
23、沙星、氧氟沙星:左氧氟沙星、氧氟沙星:与对乙酰氨基酚合用可增加癫痫发作的风险。洛美沙星洛美沙星 Lomefloxacin:(1)本品对茶碱类药物和咖啡因的肝内代谢、体内清除过程影响小。(2)硫糖铝和抗酸药可使本品吸收速率减慢25%,药时曲线下面积(AUC)降低约30%,如在本品服用前4小时或服用后6小时服硫糖铝和抗酸药则影响甚微。(3)与芬布芬合用可致中枢兴奋,癫痫发作。(4)丙磺舒可延迟本品的排泄,使平均药时曲线下面积(AUC)增加63%,平均达峰时间延长50%,平均峰浓度增高4%,故合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。(5)本品可加强口服抗凝血药如华法林等的作用,应监测凝血酶原时间。(6)
24、尿碱化药可减低本品在尿中的溶解度,导致结晶尿和肾毒性。(7)制剂中含铝及镁可与喹诺酮类整合,不宜合用。(8)与环孢素合用,可使环孢素血浆药物浓度升高,必须监测环孢素血浆浓度,并调整剂量。(9)服用本品前后2小时内不宜服用含金属离子药或营养剂和复方维生素。莫西沙星莫西沙星Moxifloxacin:可延长一些患者心电图的QT间期。其QT期延长的程度随着药物浓度的增加而增加。应避免用于QT间期延长的患者。患有无法纠正的低钾血症及接受a类(如奎宁丁、普鲁卡因)或类(如胺碘酮,索托洛尔)抗心律失常药物者。慎与可能延长QT间期的药物(西沙必利、红霉素、抗精神病药和三环类抗抑郁药)合用。喹诺酮类喹诺酮类有有
25、临临床意床意义义的特的特别别提示:提示:在服用其他有类类似似电电生理效生理效应应的的药药物物的患者中使用这些药物时需谨慎。在治疗前QT间期异常、治疗前电解质紊乱、饥饿液体蛋白禁食饮食和既往或目有冠心病、缓慢性心律失常或心房颤动病史的患者中使用这些药物时需谨慎。喹诺酮类喹诺酮类与体内葡萄糖与体内葡萄糖稳态稳态:加替沙星似乎是与机体的葡萄糖稳态紊乱最相关的喹诺酮类药物,左氧氟沙星次之。尤其在诊断患糖尿病及接受胰岛素或口服降血糖药治疗的患者中。与含多价阳离子配伍:含多价阳离子配伍:如Ca、Mg、Al的抗酸药;钙补充剂;铁或矿物质制剂;硫糖铝;去羟肌苷合用使喹诺酮类吸收减少。避免同时服用或尽可能增大给
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