pH敏感性薄膜包衣材料的合成及性质研究.pdf
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1、!药用辅料!基金项目:国家杰出青年科学基金资助项目(!#$%!)作者简介:郑玲利,女,正攻读药剂学的硕士学位!通讯作者(&()*+,-),./0.1()+2 敏感性薄膜包衣材料的合成及性质研究郑玲利,黄园!,张志荣,陈浮(四川大学华西药学院,四川 成都 34%54)摘要:目的制备+256%左右敏感的包衣材料,并研究其相关特性。方法用偏苯三酸酐和顺丁烯二酸酐对羟丙基甲基纤维素(278&)进行化学修饰,并对产物醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(278&98)和羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯(278&:)的性质(如+2 敏感值、膜的透湿性)进行了初步研究。结果两类+2 敏感的高分子材料成膜性良好,并具
2、备药剂学薄膜衣材料的有关性质。278&:的+2 敏感值为!6;56#,278&98 的+2 敏感值为!65 56#。体外释放实验发现,278&98与 278&:制得的包衣片在人工胃液中#1 未见药物释放,在+2 56%4%!(#%$)%!%#!$%5!#$%&()#*+%),)+$&,(-)$(.#./)#.0&1 23($(0&+.)$(#4 5)$&,()1?2AB CD,E FD,2G9AB H0/,!,?29AB?1D (,E,&2A I0(!#$%&()*+&,-,./&)01)+2,*+&3)(4(50#$2,%&(673 34%54,%&())67$,)+$:89:;?;:*
3、J,.1)*DK)/,-L1/(/L.)(DK)/+2*),*D.DM)L/.D,E+FJN)(*O1DL1 L/,-D*FM)/./P0.+2 5Q%6;=38A!278&(1J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*))O/*L1)NDL/FFJ N-DSD)-OD.1 N/F)DL/,1J-(D-)*/,-.(DN)FFDL.P./D,+2 *),*D.DM)278&98(1J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*)/L)./.)N/F)/.))/,-278&:(1J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*).(DN)FFD./.))+FJN)(*6 71/(N/L)
4、0.DL/F+(+)(.D)*S 278&98/,-278&:*0L1/*+2*),*D.DM)M/F0)*,O/.)(M/+(+)(N)/PDFD.J O)()D,M)*.DE/.)-6 B;!CD=!:1).O TD,-*S N/.)(D/F*1O)-E-SDFN S(ND,E+(+)(.J6:1)+2*),*D.DM)M/F0)*S 278&:O)()!6;.56#,O1DF).1*)S 278&98/()!65.56#6 8(5$0,()*0F.*-)N,*.(/.-.1/.278&98/,-278&:L0F-*0+()*-(0E()F)/*)LN+F).)FJ OD.1D,#10(D
5、,*DN0F/.)-E/*.(DL SF0D-(+2 46#)/,-()F)/*).1)-(0E(/+D-FJ D,+1*+1/.)P0SS)((+2 56%56#)6 8E8E:1)*)()*0F.*D,-DL/.)278&98/,-278&:NDE1.P)0*)S0FN/.)(D/F S(-0-),0N*+)LDSDL-(0E-)FDM)(J*J*.)N6F&G.,*:U0-),0N*+)LDSDL;2J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*)/L)./.)N/F)/.);2J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*).(DN)FFD./.);+2*),*D.DM)DA:4%
6、3%4%!(#%$)%!%#!$%5肠溶包衣制剂是采用肠溶包衣材料制成的肠溶片(丸),药物在胃中不释放,以消除对胃的刺激,同时增加药物的稳定性。正常生理条件下,#5 1 胃液+2 4 !,十二指肠液+2 5$,空肠液+2 3 V。近年对药物的研究发现:许多药物,如盐酸黄连素、萘普生钠、尼群地平、法莫替丁等,在肠道各部位的吸收速率由十二指肠至结肠段逐渐降低4 !。对这类集中在肠道中上部吸收的中短吸收窗的药物,释药系统应以延长制剂在肠道上部的滞留为设计的主方向。药物在十二指肠上端开始释放,并尽可能停留在肠道的中上部位,以提高药物的生物利用度。中国广泛应用的肠溶性包衣材料溶解的+2 值较高,如羟丙基
7、甲基纤维素酞酸酯(278&7)(+2$6%$6;以上、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(278&9W)+2$6$V64以上、丙烯酸树脂!号(+2 36%以上)及号(+2 V6%以上),几乎没有适合十二指肠定位的包衣材料。设计制备一种+2 敏感值在 56%左右的包衣材料,使药物在十二指肠开始释放,可提高此类药物的生物利用度。实验采用偏苯三酸酐及顺丁烯二酸酐对羟丙基甲基纤维素(278&)进行了结构修饰,制备了一系列对+2 敏感的高分子材料羟丙甲纤维素偏苯三酸酯(1J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*).(DN)FFDX./.),278&:)和醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(1J-(RJ+
8、(+JF N).1JFL)FF0F*)/L)./.)N/F)/.),278X华西药学杂志Y&Z 7 W#%$,#%(!):#!$#!;万方数据!#),并对其性能进行了初步探讨,以期得到$%&(左右敏感的高分子材料。!实验部分!仪器与试药)*+,型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂);-,(型精密电子天平(常熟双杰测试仪器厂);./0+1型真空干燥箱(上海医用恒温设备厂);23+,(4 型紫外分光光度计(日本岛津);56 1(小型包衣锅(上海黄海药检仪器厂)。%7#!(89,上海卡乐康包衣有限公司);偏苯三酸酐(:;?ABAC,2D);顺丁烯二酸酐、乙酸酐、无水醋酸钠(化学纯);盐酸黄连素(四川彭州
9、西郊植物提取厂)为常见试剂;其余试剂为分析纯。!#方法!#!%7#!#与%7#!E 的合成在配有回流冷凝管的干燥圆底烧瓶中,加入冰醋酸 1(FG,预先干燥的%7#!*H,控制温度)*I J:(I,使其完全溶解。再加入一定比例顺丁烯二酸酐和乙酸酐,无水醋酸钠,H,保温反应*K,用纯水 4(FG 终止反应。向反应液中加浓盐酸 1 FG,并充分振摇。将反应物缓缓倾入大量过量的纯水中,同时机械搅拌,得白色絮状聚合物。用 L1 漏斗常压过滤,并用纯水洗涤产物至中性。*(I左右真空干燥,粉碎即得%7#!#+4 J9。%7#!E 的制备是将上述反应的顺丁烯二酸酐和乙酸酐,换成偏苯三酸酐,其余步骤相同。!#$
10、%值敏感性的测定取样品适量溶于二氯甲烷+乙醇(4M4)混合溶剂中,倾倒在自制玻璃板上,待干燥后揭膜,将制得的厚度为 1(J*(!F 的干燥游离膜片,制成 1 FF N 1 FF 大小&,取,(FH分别置于人工胃液以及$%1(J&*范围内的系列缓冲液中,温度控制在 1;I O(*I。恒温振荡,K后观察游离膜片的溶解情况。以膜片完全溶解的最低$%值为该膜的$%敏感值。!#$游离膜的透湿性测定用小瓶法测定*。取西林瓶若干个,向瓶内装入一定量的变色硅胶,将各种游离膜片固定于瓶口,精密称重后,放入 1;I、;*恒温恒湿器中,每隔 4,K 精密称重,测定增重值。求出一定时间的透湿量,计算出膜透湿系数!,比
11、较不同游离膜的!值。!#%游离膜的抗张强度测定9将游离膜剪成哑铃型的长条,一端悬于铁架台,另一端挂一锥型瓶。用滴液漏斗匀速往锥形瓶中滴水至膜断裂。称水和瓶的总重,千分尺及游标卡尺测膜断裂处的宽度和厚度。!#&玻璃化转变温度(EH)用差示扫描量热分析法(.D!)测定材料的 EH。扫描温度,(I J,*(I,扫描速度为 4(I FPQ+4。!#盐酸黄连素包衣片的体外释放实验将处方量盐酸黄连素原料、预胶化淀粉与羧甲基淀粉钠,过 4(目筛混合均匀,用适量,*737 制软材,,(目筛制粒,9(I干燥后,,(目筛整粒,加硬脂酸镁后混匀、压片,制成片芯。在一定体积的丙酮+乙醇(4M4)中加入%7#!E+4
12、和%7#!#+4 配成,的溶液,加入 4(邻苯二甲酸二丁酯、4(吐温)(配成包衣液。将片芯置于包衣锅内,转速 9(A FPQ+4,片芯在锅内均匀翻动,喷枪速度 4*FG FPQ+4。包衣增重为&。按,(版 中国药典 转篮法测定释放度,释放介质为 4 N 4(1FG,转速 4,(A FPQ+4,温度1;I O(*I,先在(4 FRG S+4盐酸中释放,K,再转入$%&(J&,的磷酸盐缓冲液中,按规定时间取样*FG,并迅速补加同温同体积介质。取续滤液4 FG 稀释至 4(FG,在,91 QF 处测定吸光度,根据标准曲线方程计算药物浓度,经校正公式换算为释放百分度。#结果与讨论#!结构表征%7#!E
13、 的 TU 谱中,样品在 4;1&4*VF+4附近有强的尖锐吸收峰,表明有羰基存在,可以归属为芳香酸酯的羰基伸缩振动;%7#!#样品在 4;&;&:VF+4附近有强的尖锐吸收峰,表明有羰基存在,可以归属为羰基伸缩振动;而%7#!的 TU 谱中,在4;1(J 4;4*VF+4处,却无羰基的特征吸收。这证实所制备的%7#!E 和%7#!#产物的结构都发生了改变,均形成了不同于%7#!的酯类物质。#敏感()值通过改变原料的配比,得到一系列取代程度不同的%7#!E 和%7#!#。%7#!溶液在 1(J 44(时很稳定。但当与顺丁烯二酸酐或偏苯三酸酐反应后,产物中因引入羧基官能团而具有$%敏感性。高分子
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- pH 敏感性 薄膜 包衣 材料 合成 性质 研究
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