固体分散技术ppt课件教学教程.ppt
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1、固体分散技术固体分散技术固体分散技术的研究进展固体分散技术的研究进展最初最初增加药物溶解度,提高溶出度及药物增加药物溶解度,提高溶出度及药物生物利用度。生物利用度。目前目前使用联合载体使用联合载体缓释缓释控释控释固体分散体的定义固体分散体的定义固固体体分分散散体体,(,(亦亦称称固固体体分分散散物物)是是利利用用一一定定方方法法(如如熔熔融融法法、溶溶剂剂法法、溶溶剂剂-熔熔融融法法)使使药药物物在在载载体体中中(或或基基质质中中)成为高度分散状态的一种固体分散物。成为高度分散状态的一种固体分散物。固体分散体的特点固体分散体的特点提高药物的生物利用度提高药物的生物利用度延缓或控制药物释放延缓或
2、控制药物释放控制药物于小肠释放控制药物于小肠释放延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化掩盖药物的不良气味和刺激性掩盖药物的不良气味和刺激性使液体药物固化等。使液体药物固化等。久贮往往产生老化现象。久贮往往产生老化现象。固体分散体的分类固体分散体的分类按药剂学释药性能按药剂学释药性能速释型固体分散体速释型固体分散体缓、控释型固体分缓、控释型固体分散体散体定位释药型固体分定位释药型固体分散体。散体。按分散状态按分散状态低共熔混合物低共熔混合物固体溶液固体溶液玻璃溶液或玻璃玻璃溶液或玻璃混悬液混悬液共沉淀物共沉淀物 水溶性载体水溶性载体PEG4000PEG4000和和PEG6000 PEG6000
3、 是是最最常常用用的的水水溶溶性性载载体体熔点低(熔点低(55-6055-60)、毒性小。)、毒性小。在在胃胃肠肠道道内内易易于于吸吸收收,不不干干扰扰药药物物的的含含量量分分析析,能能够够显显著著地地增增加加药药物物的的溶溶出出速速率率,提高药物的生物利用度。提高药物的生物利用度。药物为油类时,宜用药物为油类时,宜用MrMr更高更高PEGPEG的类作载体。的类作载体。单单用用PEG6000PEG6000作作载载体体则则固固体体分分散散体体变变软软,特特别当温度较高时,能使载体发粘。别当温度较高时,能使载体发粘。水溶性载体水溶性载体PVP PVP PVPPVP对热的化学稳定性好。对热的化学稳定
4、性好。能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时,药物能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时,药物不易结晶析出。不易结晶析出。宜用于溶剂法制备固体分散体,不宜用熔融法。宜用于溶剂法制备固体分散体,不宜用熔融法。药物和药物和PVPPVP形成共沉淀物时,形成共沉淀物时,PVPPVP和药物之间的和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。相互作用是抑制药物结晶的主要因素。PVPPVP的的MrMr愈小愈易形成氢键,形成的共沉淀物愈小愈易形成氢键,形成的共沉淀物溶出速率愈高。溶出速率愈高。水溶性载体水溶性载体poloxamer 188(pluronce F68)本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段本品为乙烯氧化物和
5、丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)聚合物(聚醚)Mr Mr 为为83508350。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体,采用熔融法或溶剂法制备固体分散体,增加药物溶出的效果明显大于增加药物溶出的效果明显大于PEGPEG载体。载体。是较理想的速效固体分散体的载体。是较理想的速效固体分散体的载体。水溶性载体水溶性载体尿素尿素本品极易溶解于水,稳定性高本品极易溶解于水,稳定性高主要应用于利尿药类或增加排尿量的主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体。难溶性药物作固体分散体的载体。有机类酸有机类酸枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体,多形成低共熔物。作载体
6、,多形成低共熔物。水溶性载体水溶性载体糖类及其与糖类及其与PEGPEG的联合载体的联合载体常见用作载体的糖类有:右旋糖酐、常见用作载体的糖类有:右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEGPEG类高类高分子物作联合载体。分子物作联合载体。因其因其Mr Mr 小,溶解迅速,可克服小,溶解迅速,可克服PEGPEG溶溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。质进一步溶蚀的缺点。目前复合载体的应用正在深入研究,目前复合载体的应用正在深入研究,推广应用。推广应用。水不溶性载体水不溶性载体乙基纤维素乙基纤维素ethylcellulose,
7、ECethylcellulose,EC)常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶剂。剂。ECEC为载体的固体分散中释药速率受扩散控为载体的固体分散中释药速率受扩散控制制ECEC粘度和用量均影响释药速度粘度和用量均影响释药速度加入加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。可以调节释药速率。加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等,可增加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等,可增加载体湿润性,调节释药速率加载体湿润性,调节释药速率水不溶性载体水不溶性载体含季铵基团的聚丙烯酸树脂类含季铵基团的聚丙烯酸树脂类可用溶剂蒸发共沉淀法
8、制备。可用溶剂蒸发共沉淀法制备。由于它们含季铵基团的百分率不同而由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可获得有不同的穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。理想的释药速度。加入一些水溶性物质如加入一些水溶性物质如PVPPVP、PEGPEG等可等可增加其穿透性,调节药物释放速率。增加其穿透性,调节药物释放速率。水不溶性载体水不溶性载体脂质类脂质类 采用熔融法制备。采用熔融法制备。药物溶出速率随脂质含量增加而降低药物溶出速率随脂质含量增加而降低加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、油酯等表面活性剂及乳糖、PVPPVP等水溶等水溶
9、性物质改善载体湿润性,增加载体中性物质改善载体湿润性,增加载体中药物释放孔道,提高药物释放速率。药物释放孔道,提高药物释放速率。肠溶性载体肠溶性载体 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 EudraigtLEudraigtL:相当于国内:相当于国内IIII号聚丙烯酸树号聚丙烯酸树脂,在脂,在pH6pH6以上的微碱性介质中溶解。以上的微碱性介质中溶解。EudragitSEudragitS:相当于国内:相当于国内IIIIII号聚丙烯酸树号聚丙烯酸树脂,在脂,在pH7pH7以上碱性介质中溶解。以上碱性介质中溶解。一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后,蒸去溶剂而得固体分散
10、体。后,蒸去溶剂而得固体分散体。联合应用达到较理想的缓释速率联合应用达到较理想的缓释速率载体的选用载体的选用选用原则:选用原则:根据相似相溶的机制选择药物的载体根据相似相溶的机制选择药物的载体载体对形成固体分散体的影响:载体对形成固体分散体的影响:混合载体形成多元体系固体分散体混合载体形成多元体系固体分散体载体的用量对溶出的影响载体的用量对溶出的影响固体分散体的制法固体分散体的制法熔融法:熔融法:PEGPEG类、尿素、糖类、有机酸或某些药物类、尿素、糖类、有机酸或某些药物溶剂法溶剂法适宜于对热不稳定且易挥发的药物适宜于对热不稳定且易挥发的药物溶剂熔融法溶剂熔融法研磨法研磨法喷雾干燥法喷雾干燥法
11、药物分散状态与速效关系药物分散状态与速效关系Nernst-Noyes-WhitneyNernst-Noyes-Whitney方程:方程:药物的分散状态药物的分散状态分子状态分散分子状态分散插插入入载载体体分分子子中中,形形成成插插入入型型固固态态溶溶液液,即即以分子状态分散。以分子状态分散。亚稳定态和无定形分散亚稳定态和无定形分散亚亚稳稳定定态态是是多多种种晶晶型型中中的的一一种种不不稳稳定定状状态态,药药物物处处于于该该状状态态时时其其溶溶解解度度、溶溶出出速速度度均均较较多多晶晶型型的的其其他他状态大。状态大。药物的分散状态药物的分散状态胶体晶态胶体晶态当当药药物物用用量量在在PEGPEG
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