医药软胶囊研制手册.doc
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1、软胶囊研制手册软胶囊研制手册从配方设计到产品中试简简 介介一般将药物分为如下几类:分分 类类穿透性穿透性高低高Class1Class3溶解性低Class2Class4Class1: 例如:diltiazemClass2: 例如:尼非地平Class3: 例如:胰岛素Class4: 例如:紫杉醇对于 Class2 的药物,通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用 INDAS(从晶型转化为无定型晶体) 、SOLDAS(固体分散) 、EMDAS(微乳化) 、NANODAS(纳米)等技术来提高溶解度。效果排列如下:NANODASEMDAS软胶囊SOLDAS粉末状固体物质对于 Class3 的药物,可以在
2、其通过胃肠道的细胞膜时,通常采用如下技术来提高穿透性:YACDAS(口服疫苗系统;生物降解的微米/亚微米系统;M 细胞靶向/辅助) 、LOCDAS(胃肠道受体靶向和激活;对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒) 、PROMDAS(异常的吸收促进剂) 、GRDAS(胃肠道平衡系统) 、Smart Pill(装置/剂型系统)。软胶囊填充液(药液)的类型:1 药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液2 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体3 药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇 400 加表活剂制成混悬剂,但药物的粒度应小于 80 目。处方前研究处
3、方前研究文献检索:1.有关药典:BP、USP 均有(光盘),中国药典(书) 。2.Physicans Desk Reference(PDR):药理、临床研究、用法用量、不良反应等(光盘) 。3.Martindale(光盘)4.Merck Index(书)5.Florey(抗生素类,暂无)6.Vidal(暂无)7.Patent evaluation(可浏览各国专利局网站)处方组成处方组成共溶剂(助溶剂):共溶剂(助溶剂):1甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇 200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维
4、素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol(Diethyl glycol monoethyl ether)2其中常用的有:甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。3常用量:5254实验设计溶解度筛选时:25,10,5,1。表面活性剂表面活性剂:1有低 HLB 值的表活剂是亲脂的,在油中溶解度大,而 HLB 值高的表活剂是亲水性的,在水中的溶解度大。HLB:13 消泡剂HLB:36 W/O 型乳化剂HLB:79 润湿剂HLB:818 O/W 乳化剂HLB:1518 增溶剂2亲水性表活剂(用量 025):HLB 值大于 10大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂
5、解,但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化,但生成的乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在 15。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时,所生成微乳颗粒直径应约为 550 毫微米。常用的亲水性表活剂有:吐温 20、吐温 80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3亲油性表活剂(用量 530):HLB 值小于 10亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用,因此使药物的生物利用度提高。亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂,而促进药物快速和完全的吸收,亲
6、油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表活剂有:司盘 20、司盘 60、司盘 80、Crodet04(聚氧乙烯月桂酸) 、Cithrol 2MS(聚氧乙烯硬脂酸) 、聚氧乙烯化玉米油。4对于混合表活剂来说,其 HLB 值可由各组成表活剂的 HLB 值相加得出,即 HLB 值具有加合性。例如:A 和 B 两种表活剂混合之后的 HLB 值可按下式计算:HLB=(WaHLB+WbHLB)/(Wa+Wb)生物利用度增加剂:生物利用度增加剂:1 Labrafil M 1944 CS(Oleoyl Macrogol6 glycerides)2 Labrafil M 2125 CS(Linol
7、eoyl macrogol6 glycerides)3 Labrasol (Cprylocaproyl macrogol8 glycerides)4 Lauroglycol 90 (Propylene glycol monolaurate)5 Plurol oleique CC 497 (Plyflyceryl6 dioleate)以上产品由 Gattefosse 提供。抗氧化剂:抗氧化剂:1长链的不饱和脂肪酸极易氧化,同时与其相容的药物也容易被氧化,因此,在油类混合液中,应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为 0.010.15。a)Butylated hydroxyanisole(BHA
8、)最大用量:0.02b)维生素 E 用量:0.0010.05c)Butylated hydroxytolune(BHT)最大用量:0.02d)培酸丙酯(Propyl gallate)用量:0.010.12配方中抗氧化剂用量的优化:如果药液的基质为油脂,油脂易于酸败,因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。但高纯化的油,如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中,从低到高浓度配成不同的配方溶液,然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在 HDPE 的瓶中,置于 40和 75RH 的恒温恒湿箱中 3 个月,然后于 1 月、2 月、3 月取样,用 HPLC
9、和 TLC 的方法测定含量和降解产物的变化,同时测定其物理变化。举例:药 物:骨化三醇(Calcitriol)250mg/粒油 脂:可可油或高纯度花生油抗 氧 化 剂:BHA 和 BHT配 方:四个配方含有不同浓度的抗氧化剂,配方 5 为对照(无抗氧化剂)检 查:物理和化学检查结果符合预定的标准稳定性实验:40和 75RH稳定性实验结果:对照品一个月后降解产物显著增加。含 0.01和 0.03抗氧化剂的配方,含量和降解产物无变化。在 BHA+BHT 的浓度为 0.02时,药物和油脂的降解受到抑制。结论:根据稳定性实验结果,配方中含可可油和 0.02(BHA+BHT)抗氧化剂为最佳配方,并用于产
10、品的中试和生物等效性的研究。防腐剂:防腐剂:在配方中除加抗氧化剂外,还应加入防腐剂,以抑制细菌的生长。常用防腐剂:1.羟苯甲酸甲酯 常用量:0.0150.22.羟基苯甲酸丙酯 常用量:0.010.023.苯甲酸钠 常用量:0.020.5油溶液(用量油溶液(用量 3070)的选择)的选择1 长链脂肪酸(C16C18)及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物(logP5)外,大多数中等脂溶性药物(logPC4C0.4 将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增加效果.5 酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收.因此
11、在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质.6 浊度点应小于 0 度,无色无味,对氧化高度稳定.植物油中所含脂肪酸百分比的比较植物油中所含脂肪酸百分比的比较油类油类C12.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0豆油0.110425.052.07.40.3玉米油0142.330.050.01.60.3橄榄油0122.372.011.00.70.4棉籽油0.4232.421.049.01.40.2花生
12、油0.110.72.749.029.00.81.2葵花油05.86.333.052.00.30.6可可油47.0902.46.61.801.0棕榈油0.241.54.343.38.40.30.3菜籽油04.51.254.023.010.00.8配方中的其他溶剂配方中的其他溶剂为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯,丙二醇等。使用量为配方的 515。很少使用乙醇,因为在软胶囊干燥时,乙醇极易从药液扩散到明胶壳上,然后挥发。PH 稳定剂:稳定剂: 包括柠檬酸,酒石酸,富马酸,乙酸,甘氨酸,精氨酸,赖氨酸和
13、磷酸氢钾。辅料选择的标准:1.安全适用于人用2.尽量选用药典辅料3.每批之间质量要恒定4.严格按标准检查5.严格控制杂质6.易于生产,易于放大7.与明胶有相容性溶解度试验溶解度试验常规法将过量的药物粉末加到含有 250 毫升溶液的 500 毫升的烧瓶中,于 37下连续搅拌或振摇,每隔一定时间吸取 2 毫升溶液,过滤后必要时要适当稀释,然后进行含量测定。水溶液用紫外法,而油或有机溶剂则用 HPLC。简化常规法将过量药物粉末加到含有 5 毫升油或混合液的试管中,于室温下连续振摇 2448 小时,然后离心,并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法,而油或有机溶剂则用HPLC。加速法将过量药物粉末加
14、到含有 10 毫升溶液的容器中,缓慢加热容器,直到药物全部或大部分溶解时,停止加热。并使溶液缓慢降温,待液体降到所需的温度时,小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释,然后进行含量测定。水溶液用紫外法,而油溶液或有机溶剂则使用 HPLC。预测药物在混合溶液中的溶解度预测药物在混合溶液中的溶解度在处方设计时,如果药物溶解度很小,达不到处方要求,往往要在溶液中加入共溶剂。对于含有体积百分比为 f 的共溶剂体系:logCsflogCc(1f)logCwflog(Cc/Cw)logCwCs=药物在混合溶液中的溶解度F共溶剂的容量百分比Cc药物在共溶剂中的溶解度Cw药物在水中的溶解度根据药物的溶解度,由该方程
15、可以得到一系列理论配比处方,这就加快了处方的筛选进程,但理论处方还要由实验来证明。如果共溶剂含量很高或药物的 P 值较小时,以上方程的计算结果有较大偏差,因此还可利用文献中的 P 值来预测药物在混合液中的溶解度:logCslogCwf(0.89logP0.03)配方中溶剂和助溶剂配比的优化配方中溶剂和助溶剂配比的优化若溶剂体系中含有两个以上的溶剂,则用下式:经验公式:logCslogCwfn*log(Ccn/Cw)/100Cs药物的预想剂量(mg/ml)Cw药物在水中的溶解度F不同共溶剂在配方中的百分比N共溶剂的数目Cc药物在共溶剂中的溶解度举例略软胶囊配方设计时的关键参数软胶囊配方设计时的关
16、键参数1 最大载药量2 药液的分散性3 药液中的油脂的性质和用量4 表活剂的性质5 药物的释放速率分析方法的建立分析方法的建立UV只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。HPLC观察药物在水中,弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度,并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。口服药物剂型设计口服药物剂型设计1 药物和辅料的理化性质2 药物的药动学和药效学3 生产的可能性4 价格的可接受性5 易于注册药物的物理特性1 药物的溶解度 在植物油中的溶解度 在矿物油中的溶解度 在中链甘油三酯中的溶解度 在聚乙二醇(PEG400600)中的溶解度 在非甘油三酯的有机溶媒
17、中的溶解度 在 0.1N HCl(pH12)和缓冲液(pH4.5,5.5,6.5 和 7.5)中的溶解度 在助溶剂中的溶解度测定药物溶解度的温度: 4所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据 37所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据 室温(2025)分析测定的依据2 药物的多晶型3 粒度分布4 疏松密度和压紧密度5 熔点6 晶型7 分配系数8 解离常数(pKa)9 潮解性10挥发性化学特性1 药物的鉴别 红外 紫外 TLC 热分析(DSC) 折光系数2 含量测定(UV 和 HPLC)3 异构体测定4 杂质分析破坏性试验(固态和液态)1 温度2 酸(盐酸)3 碱(氢氧化钠)4 光(UV)5 湿度
18、6 氧(H2O2)油质药液油质药液软胶囊油质药液的成分组成:脂溶性药物、油类(植物油或脂肪酸) 、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。油质填充药液的物理性质1 粘度不能太高,要保证药液在 35时易于流动(生产时易泵出)2 含水量不能过高(最佳为 34)3 密度(用于脱气控制的指标)4 PH(范围在 3.07.5)5 药物的均匀性软胶囊中药物溶媒的选择1 常用与水不溶性的油类精练的植物油:包括分馏的可可油(Migylol812 和 813)和纯化的花生油常用的植物油如下:a) 分馏的可可油(Migylol812 和 813)b) 纯化的花生油花生油在 10左右呈现絮状,然后凝固成膏状。因此在选择花生油作
19、为溶剂时,应考虑这一因素。c) 大豆油大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油,而常用的 Migylol 812 则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用,有时能达到很好的效果。d) 玉米油e) 向日葵子油f) 橄榄油g) 棕榈油h) 菜籽油i) 芝麻油j) 棉籽油k) 蓖麻油l) 薄荷油中级脂肪酸甘油酯常用的合成油:中长链的甘油三酯或甘油二酯,常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。脂肪酸常用的脂肪酸:a)油酸b)亚麻酸c)亚油酸d)硬脂酸(18C)e)月桂酸(12C)f)棕榈酸(16C)g)葵酸h)辛酸常用的脂肪酸首选油酸。矿物油油的选择主要取决于药物在油中的溶解度2 与水互
20、溶的溶媒聚乙二醇(PEG200600)丙二醇(PG)乙醇(99.5)甘油非离子表面活性剂油类和表活剂在配方中的常用浓度成分成分一般适用一般适用比较适用比较适用最适用最适用能消化的油109020602545亲水性表活剂106025603045亲油性表活剂56010452040这一配方组成对 logP 大于 2 的水难溶性药物效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消除亲水性表活剂在体内对植物油脂解的抑制作用;或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表活剂,也能增加药物的生物利用度。因此,在配方设计时,应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成,对生物利用度的影响和生产成本。二次方程模型logS1X1+2X2
21、+3X3+4X4+5X5+6X6+S药物在混合液中的溶解度X1=溶剂 1 的容积百分比X2=溶剂 2 的容积百分比X3=溶剂 3 的容积百分比X4=溶剂 1 和溶剂 2 的相互作用X5=溶剂 1 和溶剂 3 的相互作用X6=溶剂 2 和溶剂 3 的相互作用=回归系数=随机误差计算:用软件包 SAS 进行逐级回归法计算药物的油药物的油/ /水分配系数水分配系数计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数(Po/w) 。Po/w药物在油中的浓度/药物在水中的浓度测定方法:A A)摇瓶法)摇瓶法将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中,震摇 30 分钟或至分配平衡。静置 5 分钟后
22、,两相分层,分离出水相。将水相于 2000rmp 离心 15 分钟,然后用适当方法测定药物在水相中的浓度(Cw) 。设定水相中原来药物浓度为 C-Cw,分配系数为Po/w(C-Cw)/CwB)HPLC 法法由于摇瓶法速度慢,重现性差。因此可选用 HPLC 法。HPLC 法测定油/水分配系数的原理为:药物的油/水分配系数(P)与容量因子(K)呈线性关系:logPalogkck(tRt0)/t0式中 a 和 c 均为常数,t0为死时间,tR为药物的保留时间。选一组已知 P 值的同系物,测定 tR,计算 k,就可以建立 logP 与 log k的线性关系方程,从而求得 a 和 c。优点:速度快,重现
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