危重感染症抗菌药物治疗策略伍国宝.ppt
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1、重症感染抗菌药物治疗策略中南大学湘雅二医院重症医学科伍国宝何谓重症感染!感染导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)合并器官功能衰竭 SIRS的四条指标当满足下列两个以上标准时即可判定为SIRS。体温38度或 90次/分;呼吸频率20次/分和PaCO212000/mm3 或 2百万/年,其中,耐药菌5060%(Weinstein RA.Emerg Infect Dis 1998;4:416)ICU病人中约30%发生院内感染(Vincent J-L.Lancet 2003;361)英国,院内感染死亡5000/年(Mayor
2、 S.BMJ 2000;321)另一方面,不适当的抗菌治疗仍普遍存在结果是:临床治疗失败,发生“治疗危机”重症感染中的细菌耐药危重感染的细菌耐药情况非常严峻,所有细菌都已经有耐药现象发现,超级细菌不断涌现,2010年8月柳叶刀杂志一篇文献报道发现产“NDM-1的肠杆菌科细菌,该细菌内存在一种-内酰胺酶基因,被命名为“新德里金属-内酰胺酶-1”(NDM-1)基因。带有NDM-1基因的细菌,能水解内酰胺类抗菌药物(如青霉素G、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等抗生素),因而对这些广谱抗生素具有耐药性。重症感染中的细菌耐药 除了NDM-1外,其他的超级细菌的还有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),耐万古
3、霉素肠球菌(VRE),耐万古霉素葡萄球菌(VRSA),耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(包括NDM-1),多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA),泛耐药不动杆菌(PDR-AB),产ESBL肠杆菌科细菌,多重耐药结核杆菌(XTB)等。而加强院内感染控制,规范抗生素使用是减少耐药细菌出现的主要手段。未来几十年形势依然严峻新抗生素,特别是抗G-b抗菌药物研发停滞老年人口和免疫低下病人增加细菌耐药性增加正在转化成临床治疗失败的增加,而不当用药或无效用药使这一过程更加恶化重症感染的治疗为何困难!重症感染发生时,患者自身免疫功能往往已处于极度低下状态;抗生素的滥用,致使病原微生物耐药性日渐增强,常规抗感染治疗收效日
4、益降低;一部分病原体(如真菌、病毒)感染原本就没有特效治疗手段。不当抗菌药物治疗的定义有以下一项或一项以上者,即为不当抗菌药物治疗:在确认细菌感染时被认定为无效的经验性抗菌治疗所选抗菌药物种类、剂量或疗程错误选用了病原菌对其耐药的抗菌药物不当抗菌药物治疗的潜在后果不当抗菌药物治疗可能:增加死亡率增加并发症增加住院日增加经济负担增加选择性耐药Kollef et al.Chest 1999;115:462474 Hospital mortality(%)0205060Appropriate therapyInappropriate therapy403010All causesInfectious
5、 disease-relatedMortality type不当治疗是ICU病人的死亡危险因素655 infections of 2000 patients in ICU:CAI 442 NI 286 Both 73 Total 655Luna et al.Chest 1997;111:676685Mortality(%)Pre-BALPost-BALPost-cultureresult060100204080Appropriate antibioticNo antibioticInappropriate antibiotic早期适当抗菌治疗减少VAP死亡率132例VAP,107例BAL前用药
6、,25例BAL后用药“早期”“适当”治疗减少败血症死亡率Weinstein et al.Clin Infect Dis 1997;24:584602RR=relative risk of deathMortality(%)02535515Appropriate therapyat all timepointsInappropriate therapyat all timepoints203010RR=1.0RR=2.46RR=3.1865/6208/313/9Appropriate therapyonly after susceptibilitydetermined707 Septicaemi
7、as“适当治疗”也应兼顾 病人与公众利益的平衡良好的临床预后产生耐药菌株广谱覆盖广谱覆盖降阶梯治疗降阶梯治疗“适当治疗”应遵循合理用药一般原则有效性个体化给药减少不良反应毒性反应变态反应二重感染经济性减少耐药性涉及患者利益涉及公众利益什么是“适当治疗”?正确的药物最佳剂量和给药间隔正确的用药途径必要时联合治疗ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416适当治疗=正确的药物+正确的给药方案“正确的药物”是早期经验治疗的难点正确的药物=病原体对所选药物敏感采取有针对性的广谱覆盖策略区分社区感染与医院感染区分G-菌、G+菌与真菌针对近期本单位
8、流行菌株及其药敏谱适度广谱覆盖必要时联合危重感染抗菌药物治疗策略早期适当经验性治疗PK/PD指标指导用药细菌耐药问题的应对抗菌药物治疗的经济学考量小结正确应用现有药物,尽量解决现有问题抗菌药物药理学特性0MICAUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)PAET1/2抗菌药物药代动力学(PK)/药效学(PD)的意义PK/PD模型有助于:选择体内抗菌活性高的抗菌药物确定最佳给药方案(正确的剂量和给药间隔)优化杀菌效价,减少选择性耐药减少累积毒性抗菌药物药效学指标时间依赖杀菌作用超过MIC时间(TMIC)浓度依赖杀菌时间浓度-时间曲线下面积(AUC):MI
9、C血药峰浓度(Cmax):MIC抗菌药物后效应(PAE),即血药浓度降至MIC以下时仍持续的抗菌作用PK/PD指导给药氨基糖苷类Cmax:MIC 10,临床起效快,作用强提倡一天一次给药法,以使疗效最大,药物累积中毒可能性最小氟喹诺酮类环丙沙星用于HAP,AUC:MIC 125 导致临床治愈和细菌学清除率80%左氧沙星或加替沙星用于CAP,AUC:MIC 34可提高肺炎球菌清除率-内酰胺类用增加给药剂量或频率来优化TMIC和提高临床效果和细菌清除率但会增加工作量和药费负担根据PD指标,通过综合抗菌药物的微生物学效价及其PK指标,可以筛选出体内效价最佳的药物延长给药持续时间可提高这类药物的PD指
10、标-内酰胺类的最佳暴露水平根据具体类别而不同,适当的TMIC 分别为:头孢菌素类约 6070%青霉素类约50%碳青霉烯类约 40%HAP,VAP,HCAP起始经验性治疗剂量(成人静脉用药)ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416抗菌药物剂量(肝肾功能正常)抗假单胞菌头孢菌素类 头孢吡肟 头孢他定碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂类 哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类 左旋氧氟沙星 环丙沙星万古霉素利奈唑胺 1-2 g 每8-12h 2 g 每8h 500 mg 每6h
11、或 1 g 每8h 1 g 每8h 4.5 g 每6h 7 mg/kg 每天 7 mg/kg 每天 20 mg/kg 每天 750 mg 每天 400 mg 每8h 15 mg/kg 每12h 600 mg 每12h危重感染抗菌药物治疗策略早期适当经验性治疗PK/PD指标指导用药细菌耐药问题的应对抗菌药物治疗的经济学考量小结 正确应用现有药物,尽量解决现有问题 抗菌药物导致细菌耐药的解释耐药菌株成优势菌耐药菌株成优势菌接触抗生素接触抗生素 xxxxxxxxxx罕见的耐药菌株罕见的耐药菌株xx1994-2004年年革兰氏阴性菌的总敏感率革兰氏阴性菌的总敏感率敏感率敏感率(%)(%)年份年份细菌耐
12、药的主要机制灭活酶产生孔蛋白改变细胞壁/膜通透性改变抗生素靶位点改变重要的重要的-内酰胺酶内酰胺酶抗生素抗生素产产ESBLs产染色体介导产染色体介导AmpC酶酶产质粒介导产质粒介导AmpC酶酶三代头孢菌素三代头孢菌素R/I/SRR/I/S四代头孢菌素四代头孢菌素R/I/SSS头霉素类头霉素类SRR碳青霉烯类碳青霉烯类SSS克拉维酸试验克拉维酸试验PositiveNegativeNegative肠杆菌科产ESBLs菌株的检出率(%)细菌细菌株数株数ESBLs 产生产生株株检出率检出率%大肠埃希菌大肠埃希菌329169221.0克雷伯菌属克雷伯菌属255682532.3肠杆菌属肠杆菌属129318
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