先导化合物的发现及结构优化策略上课讲义.ppt
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1、先导(xindo)化合物的发现及结构优化策略 药物药物(yow)(yow)化学组化学组 贾秀稳贾秀稳 2017 2017年年5 5月月2323日日第一页,共23页。特邀嘉宾特邀嘉宾-马文博老师马文博老师(losh)(losh)研究研究(ynji)(ynji)方向:方向:1.1.过渡金属催化小分子药物合成及药物结构修饰过渡金属催化小分子药物合成及药物结构修饰2.2.活性导向的有机化学方法学研究活性导向的有机化学方法学研究(ynji)(ynji)主讲课程:近代有机合成主讲课程:近代有机合成 波谱分析波谱分析 目前已在目前已在Org.Lett,ACS.Catal,Chem.Eur.J Org.Let
2、t,ACS.Catal,Chem.Eur.J 国际知名期国际知名期刊发表刊发表SCI SCI 论文论文8 8篇。篇。电子邮箱:电子邮箱: 第二页,共23页。孙歆孙歆贾秀稳贾秀稳孟健孟健戴青松戴青松(qn(qn sn)sn)曾其炀曾其炀先导先导(xindo)(xindo)化合物的发现化合物的发现改变代谢途径改变代谢途径(tjng)(tjng)提高稳定性提高稳定性 结构修饰降低潜在毒性结构修饰降低潜在毒性通过化学修饰改善水溶性通过化学修饰改善水溶性改善化合物的血脑屏障通透性改善化合物的血脑屏障通透性降低药物降低药物hERG心脏毒性心脏毒性先导化合物的结先导化合物的结构优化策略构优化策略第三页,共2
3、3页。先导化合物的结构(jigu)优化策略Part1.改变代谢途径提高代谢稳定性Part2.结构修饰降低(jingd)潜在毒性汇报人:贾秀稳第四页,共23页。Part 1.改变代谢途径提高(t go)代谢稳定性药物发现过程中常会遇到的问题先导化合先导化合物类药性物类药性差差药代动力药代动力学性质不学性质不佳佳毒副作用毒副作用第五页,共23页。改变改变(gibin)(gibin)代谢途径的意代谢途径的意义义提高代谢稳定性提高代谢稳定性延长药物的体内作用时延长药物的体内作用时间间增加体内的暴露量增加体内的暴露量降低化合物的清除率降低化合物的清除率提高生物利用度提高生物利用度代谢(dixi)稳定性生
4、物生物(shngw)(shngw)利用度利用度药代动力药代动力学性质学性质第六页,共23页。药物(yow)代谢封闭代谢位点降低化合物的脂溶性骨架/前药修饰生物电子等排结构优结构优化策略化策略第七页,共23页。1.封闭(fngb)代谢位点伊泽替米贝塞来昔布图3封闭代谢为点代表(dibio)药物第八页,共23页。1.1 引入氟原子引入氟原子(yunz)封闭代谢位封闭代谢位点点丁螺环酮丁螺环酮CYP3A4代谢位点代谢位点 N-去烷基化去烷基化1.2 引入氯原子引入氯原子(yunz)封闭代谢位点封闭代谢位点 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲芳香(fngxing)羟基化清除率=0.22mLmin-
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