药物代谢动力学201103.pptx
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1、 定义:定义:主要研究药物的主要研究药物的体内过体内过程程及体内血浆等组织药物浓度随及体内血浆等组织药物浓度随时间变化的规律。时间变化的规律。第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程第二节第二节 体内药物浓度随时间的动态变化体内药物浓度随时间的动态变化 定义和研究内容第1页/共61页1.定义:定义:指药物经过给药部位进入体内直至排指药物经过给药部位进入体内直至排出体外的过程出体外的过程。2.体内过程:体内过程:药物的吸收药物的吸收(absorption)、在体内、在体内的转运分布的转运分布(distribution)、代谢变化过程、代谢变化过程(metabolism)、排泄、排泄(excre
2、tion),即,即ADME。3.代谢和排泄又被统称为消除代谢和排泄又被统称为消除(elimination)。4.分布与消除又被统称为处置(分布与消除又被统称为处置(disposition).第一节 药物的体内过程第2页/共61页药物药物在给药部位在给药部位absorption游离药物游离药物作用靶点结合 游离储存组织结合 游离结合药物代谢产物排泄排泄(肾脏肾脏、肺、汗、粪便等)代谢组织代谢组织生物转化生物转化血浆代谢产物胆囊肠道排泄excretionmetabolismdistribution第3页/共61页第一节药物体内过程第一节药物体内过程一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、体内药物存
3、在的形式 四、分布 五、生物转化 六、排泄 第4页/共61页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运被动转运被动转运(passive transport)主动转运主动转运(active transport)其他转运方式其他转运方式:易化扩散:易化扩散(facilitated diffusion)、胞吞、胞吞(endocytosis)或胞饮或胞饮(pinocytosis)、膜孔滤过、膜孔滤过(filtration through pores)、离子对转运、离子对转运(ion-pair transport)。第5页/共61页主动转运主动转运active transport 又称上山又称上山(up-hi
4、ll)转运,即逆浓度转运,即逆浓度(或电位)梯度转运。(或电位)梯度转运。特点:特点:需要细胞膜上的载体;需要细胞膜上的载体;需要能量;需要能量;有饱和性;有饱和性;有竞争性抑制现象。有竞争性抑制现象。举例:丙磺舒与青霉素举例:丙磺舒与青霉素第6页/共61页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运被动转运被动转运(passive transport):又称下山又称下山(down-hill)转运或顺梯度转运。即药物从浓转运或顺梯度转运。即药物从浓度高的一侧向低的一侧扩散渗透,包括简单度高的一侧向低的一侧扩散渗透,包括简单扩散扩散(simple diffusion)和滤过和滤过(filtration)
5、。大多数脂溶性药物属于被动转运,被动转运是大多数脂溶性药物属于被动转运,被动转运是药物跨膜转运的重要方式药物跨膜转运的重要方式。第7页/共61页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运被动转运的特点被动转运的特点1.1.不消耗能量不消耗能量2.2.无饱和限速现象无饱和限速现象3.3.无竞争性抑制现象无竞争性抑制现象4.4.不需载体不需载体5.药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡平衡第8页/共61页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运被动转运的影响因素被动转运的影响因素1.药物的溶解性药物的溶解性2.药物的解离性药物的解离性3.药物的分子大小药物的分子大小4.
6、药物的极性药物的极性第9页/共61页一、药物的跨膜转运被动转运一、药物的跨膜转运被动转运解离性和离子障(解离性和离子障(ion trapping)解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型药物易穿透细胞膜;而离子型药物则不易穿透细胞膜,非离子型药物易穿透细胞膜;而离子型药物则不易穿透细胞膜,被限制在被限制在膜的一侧,膜的一侧,这种现象称为这种现象称为离子障离子障。第10页/共61页药物的解离度与药物的解离度与pKapKa值值:即药物解离即药物解离50时,溶液的时,溶液的pH值,值,各药有固定的各药有固定的pKa值
7、。值。药物多为弱酸性或弱碱性。药物多为弱酸性或弱碱性。当解离当解离50时溶液的时溶液的pHpKa值,值,pKa值值5或或11时,药时,药物属于弱酸性还是弱碱性药物物属于弱酸性还是弱碱性药物?当一个药物的当一个药物的pKa值值7.4时其在循环血液中的解离度如何时其在循环血液中的解离度如何?当一个药物的当一个药物的pKa值值6.5时其在细胞内外液中的浓度如何时其在细胞内外液中的浓度如何?第11页/共61页掌握解离度与掌握解离度与pKapKa值的意义值的意义当药物所处的液体(体液)的当药物所处的液体(体液)的pH值与药物的值与药物的pKa 值之间的差异以值之间的差异以算术值增减时,解离药物与未解离药
8、物的浓度比值却以相应指数值算术值增减时,解离药物与未解离药物的浓度比值却以相应指数值变化。当药物所处的液体的变化。当药物所处的液体的pH值每增减就可以使弱酸性或弱碱值每增减就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离型和非解离型药物之间的比值变化性药物的解离型和非解离型药物之间的比值变化10倍。倍。弱酸性药物在弱酸性药物在pH低的胃液中,解离型少易被吸收;在碱化的尿液低的胃液中,解离型少易被吸收;在碱化的尿液中解离度高,不易被重吸收而利于其排泄;弱碱性药物则相反。中解离度高,不易被重吸收而利于其排泄;弱碱性药物则相反。临床用碳酸氢钠碱化,或氯化铵酸化血液或临床用碳酸氢钠碱化,或氯化铵酸化血液或尿液。第12
9、页/共61页易化扩散易化扩散:facilitated diffusion介介于主动转运和被动转运之于主动转运和被动转运之间,其特点为:顺浓度差、间,其特点为:顺浓度差、不耗能,但需细胞膜上的不耗能,但需细胞膜上的载体;亦有饱和性和竞争载体;亦有饱和性和竞争性抑制现象。性抑制现象。胞饮胞饮pinocytosis或内吞或内吞endocytosis等等cell第13页/共61页第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收二、药物的吸收 三、体内药物存在的形式三、体内药物存在的形式 四、分布四、分布 五、生物转化五、生物转化 六、排泄六、排泄 第14页
10、/共61页静脉注射静脉注射皮下注射皮下注射肌肉注射肌肉注射经口经口吸入吸入第15页/共61页二、药物的吸收二、药物的吸收吸收是指药物从用药部位进入吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。血液循环的过程。吸收的速度和程度直接影响药吸收的速度和程度直接影响药物的起效速度和作用强度。物的起效速度和作用强度。多数药物的吸收属被动转运。多数药物的吸收属被动转运。第16页/共61页主要影响吸收速度与程度的因素主要影响吸收速度与程度的因素药物的理化特性。药物的理化特性。给药途径:用药局部的组织学特点和局部血流量对药物的吸收速度和程给药途径:用药局部的组织学特点和局部血流量对药物的吸收速度和程度影响很大。度
11、影响很大。静脉注射静脉注射 吸入舌下吸入舌下 直肠直肠 肌内注射肌内注射 皮下注射皮下注射 口服口服 皮肤。皮肤。大多数的药物不易穿透正常完整的皮肤。大多数的药物不易穿透正常完整的皮肤。药物的剂型及其生物利用度(生物可用度)等。不同的制剂的崩解、溶药物的剂型及其生物利用度(生物可用度)等。不同的制剂的崩解、溶解或离散的速度不一,被吸收的速度也不一。解或离散的速度不一,被吸收的速度也不一。第17页/共61页第18页/共61页Oral administrationGiving a drug by mouth is the most common route of administration,bu
12、t it is also the most variable and the least predictable(influence of food,destruction by gastric acid,first-pass effect etc)route because of the most complicated pathway of the drug to the tissue.第19页/共61页首过消除first-pass elimination 某些药物在通过某些药物在通过肠粘膜及肠粘膜及肝肝时,经受灭活代谢,进入循环的药量减时,经受灭活代谢,进入循环的药量减少,此效应称少,此
13、效应称首过消除首过消除(效应、代谢)(效应、代谢)。口服硝酸甘油时,其中约有口服硝酸甘油时,其中约有 9090被首过消除。被首过消除。舌下和肛门灌肠给药,其吸收不经肝门静脉,无首过消除效应。舌下和肛门灌肠给药,其吸收不经肝门静脉,无首过消除效应。第20页/共61页第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收二、药物的吸收 三、体内药物存在的形式三、体内药物存在的形式 四、分布四、分布 五、生物转化五、生物转化 六、排泄六、排泄 第21页/共61页三、体内药物存在的形式三、体内药物存在的形式药物入血后可与血浆蛋白(主要为白蛋白)发生可逆性结合。药
14、物入血后可与血浆蛋白(主要为白蛋白)发生可逆性结合。药物在组织中也可以与各种器官组织中的蛋白质或其他成分结合,其结合大多是可逆的,也有例外,如四药物在组织中也可以与各种器官组织中的蛋白质或其他成分结合,其结合大多是可逆的,也有例外,如四环素与无机物的结合物可终生沉积在新生牙齿和骨骼中。环素与无机物的结合物可终生沉积在新生牙齿和骨骼中。第22页/共61页与血浆蛋白结合的药物的特点与血浆蛋白结合的药物的特点或意义或意义:结合是疏松的,可逆的。结合是疏松的,可逆的。不能跨膜转运进入组织而起作用。不能跨膜转运进入组织而起作用。可促进药物从给药部位的吸收;缓冲血浆游离药物的剧增。可促进药物从给药部位的吸
15、收;缓冲血浆游离药物的剧增。结合有饱和性及竞争性排挤现象。结合有饱和性及竞争性排挤现象。血浆白蛋白减少性疾病(象肾炎、肝硬化等)可使血浆游离药物浓度增加。血浆白蛋白减少性疾病(象肾炎、肝硬化等)可使血浆游离药物浓度增加。第23页/共61页第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收二、药物的吸收 三、体内药物存在的形式三、体内药物存在的形式 四、分布四、分布 五、生物转化五、生物转化 六、排泄六、排泄 第24页/共61页分布分布distribution及其影响因素及其影响因素是指药物从血液循环向组织、细胞间隙和细胞内转运分配的过程。是指药物从血
16、液循环向组织、细胞间隙和细胞内转运分配的过程。影响药物体内分布的因素影响药物体内分布的因素 药物的理化特性药物的理化特性 组织器官的血流量、药物在体内的组织器官的血流量、药物在体内的再分布再分布 膜屏障:血脑屏障、血胎屏障膜屏障:血脑屏障、血胎屏障(胎盘屏障胎盘屏障)各区间体液各区间体液pHpH值与药物的解离度值与药物的解离度 某些组织细胞的特有机制使有些药物浓集某些组织细胞的特有机制使有些药物浓集第25页/共61页 药物的起效取决于药物的吸收与分布吸收与分布,作用的终止则取决于消除消除。消除的途径主要有两种,即生物转化(又称药物的代谢)和排泄。第26页/共61页第一节第一节 药物的体内过程药
17、物的体内过程一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收二、药物的吸收 三、体内药物存在的形式三、体内药物存在的形式 四、分布四、分布 五、生物转化五、生物转化 六、排泄六、排泄 第27页/共61页五、生物转化五、生物转化生物转化(biotransformation)或代谢指药物在机体内被作用而发生化学结构的改变,是药物被体内消除的重要途径。体内各组织均有不同程度的代谢药物的能力,其中肝脏是药物代谢的最重要的器官。药物的代谢一般有两个步骤。第28页/共61页五、生物转化五、生物转化氧化、还原或水解氧化、还原或水解经此步骤大多数药物成为经此步骤大多数药物成为无活性或活性较低的代谢产物无活
18、性或活性较低的代谢产物。但有。但有的药物代谢产物是药物的活性形式(活化)活化前的药物可称为前体药物(的药物代谢产物是药物的活性形式(活化)活化前的药物可称为前体药物(pro-drug);也有的药物经代谢其产物药理活性更强。如水合氯醛还原为三氯乙醇,可的松还原;也有的药物经代谢其产物药理活性更强。如水合氯醛还原为三氯乙醇,可的松还原为氢化可的松等。故不能将生物转化过程简单地叫做解毒作用。为氢化可的松等。故不能将生物转化过程简单地叫做解毒作用。结合结合即药物或其代谢产物与体内某种代谢物的结合。结合后一般极性增高,水溶即药物或其代谢产物与体内某种代谢物的结合。结合后一般极性增高,水溶性加大,药理活性
19、减弱或消失。体内常见可与药物结合的代谢产物有葡萄糖醛酸、甘性加大,药理活性减弱或消失。体内常见可与药物结合的代谢产物有葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基、牛磺酸、谷胱甘肽、谷胺酰胺等。氨酸、硫酸、甲基、牛磺酸、谷胱甘肽、谷胺酰胺等。第29页/共61页五、生物转化五、生物转化代谢药物的酶主要为肝微粒体的代谢药物的酶主要为肝微粒体的混合功能氧化酶,又称肝药酶,其中最重要混合功能氧化酶,又称肝药酶,其中最重要的是细胞色素的是细胞色素P450。其分类越来越详尽,如。其分类越来越详尽,如CPY1A2、CYP2A6、2B6、2C19等等。等等。现已知的肝药酶多达现已知的肝药酶多达200 多种。多种。肝药酶的特
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