高分子催化剂优秀PPT.ppt
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1、高分子催化剂第一页,本课件共有51页Merrifield固相肽合成原理固相肽合成原理第二页,本课件共有51页固相合成及组合化学用的高聚物载体固相合成及组合化学用的高聚物载体Polymer Supports for Solid-phase Synthesis andCombinatorial Chemistry第三页,本课件共有51页 快速、高效的药物筛选技术即高通量筛选快速、高效的药物筛选技术即高通量筛选(high throughout screening)确立以确立以来,如何在短期内、简便快捷地合成化合物库已成为药物研究首要解决的问题。来,如何在短期内、简便快捷地合成化合物库已成为药物研究首
2、要解决的问题。上世纪上世纪90 年代初基于固相合成多肽方法发展起来的组合化学技术近年来取得了瞩年代初基于固相合成多肽方法发展起来的组合化学技术近年来取得了瞩目进展,已经成为多肽、蛋白质、寡聚糖、寡聚核苷酸等天然聚合物合成的常用目进展,已经成为多肽、蛋白质、寡聚糖、寡聚核苷酸等天然聚合物合成的常用方法。方法。固相合成具有产物易分离纯化、可以使用过量反应试剂获得高产率等优点,而组固相合成具有产物易分离纯化、可以使用过量反应试剂获得高产率等优点,而组合化学技术可以一次性平行合成多种化合物,两者的结合合化学技术可以一次性平行合成多种化合物,两者的结合表现出了经典液相合成无法比拟的优越性。表现出了经典液
3、相合成无法比拟的优越性。目前固相组合化学的研究重点从模拟天然聚合物合成转向分子多样性小分子化合物库目前固相组合化学的研究重点从模拟天然聚合物合成转向分子多样性小分子化合物库合成,并且在医药、农业、化学及功能材料的创制等方面日愈发挥着重要的作用,成合成,并且在医药、农业、化学及功能材料的创制等方面日愈发挥着重要的作用,成为一种可靠的、高效的重要开发工具。为一种可靠的、高效的重要开发工具。在固相组合合成技术中,正确选择合适的不溶性聚合物载体是合成策略的关键所在。在固相组合合成技术中,正确选择合适的不溶性聚合物载体是合成策略的关键所在。与传统的液相合成方法比较,固相载体的引入改变了化学反应发生的化学
4、环境,如果与传统的液相合成方法比较,固相载体的引入改变了化学反应发生的化学环境,如果固相载体所提供的反应环境与化学反应要求的环境不兼容,将严重影响反应的收率甚固相载体所提供的反应环境与化学反应要求的环境不兼容,将严重影响反应的收率甚至使反应难以进行。至使反应难以进行。第四页,本课件共有51页 固相载体需要满足的普遍要求是:固相载体需要满足的普遍要求是:(1)合成过程中的物理和化学条件必须是稳合成过程中的物理和化学条件必须是稳定的;定的;(2)必须包含反应活性位点,以使目标化合物连接到载体上;必须包含反应活性位点,以使目标化合物连接到载体上;(3)溶剂溶剂必须具有足够的溶胀性,以使试剂能接近活性
5、位点;必须具有足够的溶胀性,以使试剂能接近活性位点;(4)必须可以用较温和的反必须可以用较温和的反应条件使目标化合物从固相载体上选择性卸脱下来。应条件使目标化合物从固相载体上选择性卸脱下来。目前,广泛用作固相载体的不溶性高聚物材料主要有交联聚苯乙烯、聚酰胺及目前,广泛用作固相载体的不溶性高聚物材料主要有交联聚苯乙烯、聚酰胺及TentaGel 树脂树脂,它们一般被制成直径它们一般被制成直径80200m 的球状小颗粒(称为树脂珠)。的球状小颗粒(称为树脂珠)。目前,对新型高反应性能的固相载体的研究主要集中在解决组合化学应用中普遍存目前,对新型高反应性能的固相载体的研究主要集中在解决组合化学应用中普
6、遍存在的反应速度低、反应收率低、反应时间长等反应效率低下的问题,开发出适用范在的反应速度低、反应收率低、反应时间长等反应效率低下的问题,开发出适用范围广、反应检测控制容易的高性能载体材料。围广、反应检测控制容易的高性能载体材料。近年来,一些新型的固相载体被开发出来,如超支化的聚酰胺树脂、聚乙二醇衍生近年来,一些新型的固相载体被开发出来,如超支化的聚酰胺树脂、聚乙二醇衍生物交联剂改性的树脂和非芳环体系的树脂等。物交联剂改性的树脂和非芳环体系的树脂等。第五页,本课件共有51页第六页,本课件共有51页Figure 1 Structure of PS-DVB resin 低交联度的聚苯乙烯低交联度的聚
7、苯乙烯(1%2%二乙烯苯交联二乙烯苯交联)最适宜作固相合成载体。最适宜作固相合成载体。此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯、二氯甲烷、如甲苯、二氯甲烷、DMF 等等)中的中的溶胀性都很好。溶胀性都很好。第七页,本课件共有51页Figure 2 Chloromethylation of PS-DVB resinMerrifield Resin第八页,本课件共有51页 氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用,且氯甲基化过程难于控制氯含量,是一氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用,且氯甲基化过程难于控制氯含量,是一种潜在的麻烦。种潜在的麻烦。改进的氯甲基化方法是采用适量的改进的氯甲
8、基化方法是采用适量的p p-氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体,用过氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体,用过氧化苯甲酰作为引发剂,与苯乙烯、二乙烯苯于氧化苯甲酰作为引发剂,与苯乙烯、二乙烯苯于80 80 左右悬浮共聚。左右悬浮共聚。第九页,本课件共有51页Figure 2.The magnified structure of Merrifield resin.第十页,本课件共有51页 Merrifield 类树脂主要是为多肽的固相合成而设计的,目标多肽需用强酸性条件类树脂主要是为多肽的固相合成而设计的,目标多肽需用强酸性条件(如(如TFA等)处理,使其与树脂分离。然而,强酸性切割条件容易对目标化合物等
9、)处理,使其与树脂分离。然而,强酸性切割条件容易对目标化合物库造成污染甚至破坏。另外,随着固相合成技术从固相多肽合成发展到具有众多库造成污染甚至破坏。另外,随着固相合成技术从固相多肽合成发展到具有众多化学反应类型固相有机合成,必须要求切割条件是比较温和的、甚至是中性或碱化学反应类型固相有机合成,必须要求切割条件是比较温和的、甚至是中性或碱性的。如性的。如Wang 树脂树脂(a)的酯键、酰胺键等连接基团用较低浓度的)的酯键、酰胺键等连接基团用较低浓度的TFA 溶液溶液(1%10%)即可实现切割;即可实现切割;Rink 树脂树脂(b)对酸更加敏感;而对酸更加敏感;而Kaiser 肟树脂肟树脂(c)
10、则可用胺则可用胺类化合物作为切割试剂。类化合物作为切割试剂。Figure 4 PS-DVB resins modified by linkers第十一页,本课件共有51页 用于固相合成的聚酰胺树脂一般指聚丙烯酰胺树脂,通常称为用于固相合成的聚酰胺树脂一般指聚丙烯酰胺树脂,通常称为Sheppard 树脂。其制备方法是以树脂。其制备方法是以N、N-二甲基丙烯酰胺二甲基丙烯酰胺(a)为聚合物的骨架单体,以为聚合物的骨架单体,以N、N-双烯丙酰乙二胺双烯丙酰乙二胺(c)为交联剂,并通过为交联剂,并通过N-丙烯酰基甘氨酸甲酯丙烯酰基甘氨酸甲酯(b)达到官能团达到官能团化。化。把以上单体通过自由基聚合的方
11、法交联共聚,从而得到把以上单体通过自由基聚合的方法交联共聚,从而得到Sheppard 聚酰胺树聚酰胺树脂脂(d);然后经乙二胺处理,其酯基部分发生胺解作用生成氨基作为反应活性点。;然后经乙二胺处理,其酯基部分发生胺解作用生成氨基作为反应活性点。Sheppard 树脂(聚酰胺树脂)树脂(聚酰胺树脂)第十二页,本课件共有51页Figure 5 Synthesis of Sheppard resin第十三页,本课件共有51页 采用相同的方法,以采用相同的方法,以N、N-二甲基丙烯酰胺二甲基丙烯酰胺(见图见图5 中中a)为聚合物骨架分子,为聚合物骨架分子,经与不同交联剂或官能团衍生单体聚合,可得到许多
12、新型聚酰胺树脂。如经与不同交联剂或官能团衍生单体聚合,可得到许多新型聚酰胺树脂。如Kanda 等等用用N、N-双烯丙酰基丙二胺双烯丙酰基丙二胺(a)为交联剂,用为交联剂,用N-甲基丙烯酰基氯氢合丙二甲基丙烯酰基氯氢合丙二胺胺(b)和带有和带有Msc 保护基的丙烯酰胺酯衍生物保护基的丙烯酰胺酯衍生物(c)分别作为官能团衍生分别作为官能团衍生单体,来制备聚酰胺树脂。以图中化合物单体,来制备聚酰胺树脂。以图中化合物b 作为官能团衍生单体制备的作为官能团衍生单体制备的树脂在使用时用碱中和氯化氢即可暴露出反应活性位点,而以图树脂在使用时用碱中和氯化氢即可暴露出反应活性位点,而以图 中化合中化合物物c 作
13、为官能团衍生单体制备的树脂也可用碱来脱除作为官能团衍生单体制备的树脂也可用碱来脱除Msc 保护基实现官保护基实现官能团化。能团化。Figure 6 Other monomers for polyamide resins第十四页,本课件共有51页 在固相多肽合成中,尽管在固相多肽合成中,尽管PS-DVB 树脂在溶剂中膨胀起来可以容纳生长中的多树脂在溶剂中膨胀起来可以容纳生长中的多肽,但是由于肽,但是由于PS-DVB 树脂的基质是憎水性的,而肽链与肽链之间有形成氢键的树脂的基质是憎水性的,而肽链与肽链之间有形成氢键的潜能。多肽为了满足自身氢键的需要,在憎水性的聚苯乙烯上会发生折叠而不发潜能。多肽为
14、了满足自身氢键的需要,在憎水性的聚苯乙烯上会发生折叠而不发生溶剂化效应,这样就严重妨碍了生长中的多肽暴露出其末端,影响了肽链的增生溶剂化效应,这样就严重妨碍了生长中的多肽暴露出其末端,影响了肽链的增长,从而降低了多肽合成的速率和收率。长,从而降低了多肽合成的速率和收率。凝胶状聚酰胺树脂具有与多肽链本身更为接近的结构,能够显著提高其在非质子化凝胶状聚酰胺树脂具有与多肽链本身更为接近的结构,能够显著提高其在非质子化溶剂溶剂(如如DMF、N-甲基吡咯烷酮等甲基吡咯烷酮等)中的溶胀性,可以显著改善上述缺点。中的溶胀性,可以显著改善上述缺点。目前,由聚酰胺树脂制成的珠状载体和无定形载体已经实现商业化生产
15、,目前,由聚酰胺树脂制成的珠状载体和无定形载体已经实现商业化生产,分别适用于间歇式反应器和连续式反应器。分别适用于间歇式反应器和连续式反应器。聚酰胺类树脂缺乏结构上的刚性,而且在极性较小的溶剂聚酰胺类树脂缺乏结构上的刚性,而且在极性较小的溶剂(如二氯甲烷如二氯甲烷等等)中的溶胀性很小,在极性溶剂中却有一定的溶解性,所以限制了该类中的溶胀性很小,在极性溶剂中却有一定的溶解性,所以限制了该类树脂的应用。值得一提的是,树脂的应用。值得一提的是,用更加亲脂性的用更加亲脂性的N-烯丙酰基吡咯烷酮代替烯丙酰基吡咯烷酮代替N、N-二甲基丙烯酰胺作为骨架单体制备的聚酰胺类树脂在二氯甲烷中的溶胀性得到二甲基丙烯
16、酰胺作为骨架单体制备的聚酰胺类树脂在二氯甲烷中的溶胀性得到很好的改善。很好的改善。第十五页,本课件共有51页TentaGel ResinTentaGel 树脂是德国聚合物公司树脂是德国聚合物公司Rapp Polymer Gmbh 的一类固相合成树的一类固相合成树脂产品的商标。脂产品的商标。TentaGel 树脂是聚乙二醇树脂是聚乙二醇(PEG)接枝改性的接枝改性的PS-DVB 树脂,树脂,其其PEG链末端包含具有反应活性的基团,可以作为固相载体的衍生官能团。链末端包含具有反应活性的基团,可以作为固相载体的衍生官能团。Figure 8 TentaGel resins第十六页,本课件共有51页 由
17、于由于PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性不好,限制了其在固相有机合成中的应用树脂在极性溶剂中的溶胀性不好,限制了其在固相有机合成中的应用范围。基于范围。基于PEG有较宽的溶解度分布,通过引入有较宽的溶解度分布,通过引入PEG链接枝改性后得到的链接枝改性后得到的TentaGel 树脂在大多数溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、树脂在大多数溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、DMF、甲醇、水等)中、甲醇、水等)中的溶胀性都很好。的溶胀性都很好。在在PS-DVB 树脂上接枝树脂上接枝PEG链可以起到以下三方面的作用:链可以起到以下三方面的作用:(1)改善改善PS-DVB 树脂树脂在极性溶
18、剂中的溶胀性;在极性溶剂中的溶胀性;(2)作为隔离单元,使一系列的固相合成反应远离聚苯乙烯作为隔离单元,使一系列的固相合成反应远离聚苯乙烯骨架,减小固相载体对化学反应的影响;骨架,减小固相载体对化学反应的影响;(3)改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应,从而改变切割步骤的反应条件。改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应,从而改变切割步骤的反应条件。TentaGel 树脂提供的化学合成环境与通常有机合成中使用的醚类、四氢呋喃树脂提供的化学合成环境与通常有机合成中使用的醚类、四氢呋喃等溶剂非常相似,而其亲水特性则有利于在水溶液环境中释放产物或直接在固等溶剂非常相似,而其亲水特性则有利于在水溶液环境中释放产物或直
19、接在固相载体上进行筛选,因而可以广泛应用于多种化合物库的合成。相载体上进行筛选,因而可以广泛应用于多种化合物库的合成。Quarrell 等用等用TentaGel 树脂合成了胰蛋白酶,树脂合成了胰蛋白酶,Gennari 等用等用TentaGel-OH 树脂和树脂和TentaGel-NH3 树脂分别合成了手性的插烯磺酰胺肽类化合物库。树脂分别合成了手性的插烯磺酰胺肽类化合物库。第十七页,本课件共有51页 虽然虽然TentaGel 树脂作为固相载体具有诸多优点,但研究发现产物很容易受到树脂作为固相载体具有诸多优点,但研究发现产物很容易受到PEG碎片的污染。为此,人们寻求结构更具稳定刚性的接枝碎片的污
20、染。为此,人们寻求结构更具稳定刚性的接枝PEG链的聚苯乙链的聚苯乙烯树脂,如烯树脂,如ArgoGel 树脂树脂(见图见图a)和和NovaGel 树脂树脂(见图见图b)。ArgoGel 树脂的树脂的PEG链通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接,而链通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接,而NovaGel 树脂树脂PEG接枝率较低。接枝率较低。Figure 9 ArgoGel resins and NovaGel resins第十八页,本课件共有51页 最近,最近,Kurth、Sutherland 等分别用不同的等分别用不同的PEG衍生物作为交联剂代替衍生物作为交联剂代替DVB 与苯与苯乙烯共聚,制备了
21、一类新型树脂,它们具有与乙烯共聚,制备了一类新型树脂,它们具有与TentaGel 类树脂一样优越的溶胀性,类树脂一样优越的溶胀性,且克服了且克服了TentaGel 树脂上载率低和容易造成化合物库污染的缺点,并已成功用于固树脂上载率低和容易造成化合物库污染的缺点,并已成功用于固相肽合成和小分子化合物的合成。相肽合成和小分子化合物的合成。Sutherland 交联剂交联剂(见图见图b)以反应活性更低的酚以反应活性更低的酚醚结构代替醚结构代替Kurth 交联剂交联剂(见图见图a)中反应活性较高的苄基醚结构,因而中反应活性较高的苄基醚结构,因而Sutherliand 树脂的应用范围更加广泛。树脂的应用
22、范围更加广泛。a Kurth 交联剂交联剂b Sutherland 交联剂交联剂Figure 10 PEG derivative crosslinkers.第十九页,本课件共有51页 Janda及其同事以聚四氢呋喃衍生物交联剂及其同事以聚四氢呋喃衍生物交联剂(见图见图11)代替代替PEG衍生物交联剂衍生物交联剂对树脂进行改性对树脂进行改性,制备了另一种新型树脂。这种树脂在大多数有机溶剂中的溶制备了另一种新型树脂。这种树脂在大多数有机溶剂中的溶胀性都很好,并且对多种普遍使用的化学试剂胀性都很好,并且对多种普遍使用的化学试剂(如如m-CPBA(间氯过苯甲酸间氯过苯甲酸)、Dibal-H(氢化二异丁
23、基铝氢化二异丁基铝)、MeI、强酸、强碱等、强酸、强碱等)都是稳定的,特都是稳定的,特别适用于憎水性阴离子反应。别适用于憎水性阴离子反应。引入聚四氢呋喃对树脂进行改性是基于这样的认识:首先,四氢呋喃引入聚四氢呋喃对树脂进行改性是基于这样的认识:首先,四氢呋喃是有机金属试剂普遍使用的溶剂,对于涉及有机金属试剂的固相有机是有机金属试剂普遍使用的溶剂,对于涉及有机金属试剂的固相有机反应,聚四氢呋喃链的引入使固相载体提供的化学反应环境与液相更反应,聚四氢呋喃链的引入使固相载体提供的化学反应环境与液相更加相似,从而提高化学反应效率;其次,加相似,从而提高化学反应效率;其次,Czarnik 曾经提出一个著
24、名曾经提出一个著名的论断的论断“固相合成载体像溶剂固相合成载体像溶剂”,把聚四氢呋喃链引入到固相载体中,把聚四氢呋喃链引入到固相载体中起到了沟通液相化学和固相化学的作用。起到了沟通液相化学和固相化学的作用。第二十页,本课件共有51页Figure 11 Janda crosslinkers.第二十一页,本课件共有51页 PS 骨架对连在载体上的化合物直接进行骨架对连在载体上的化合物直接进行“魔角旋转魔角旋转”核磁共振检测时存在干扰,而且核磁共振检测时存在干扰,而且芳环体系聚合物容易发生亲电取代副反应,如芳环体系聚合物容易发生亲电取代副反应,如Friedel-Crafts 酰化反应等。酰化反应等。
25、Meldal 研究小组开发了非芳环体系的研究小组开发了非芳环体系的PEOPPO 树脂和树脂和SPOCC(superpermeable organic combinatorial chemistry)树脂。树脂。这类树脂不论在极性溶剂还是非极性溶剂中都有优越的溶胀性,特别适合这类树脂不论在极性溶剂还是非极性溶剂中都有优越的溶胀性,特别适合于固相酶合成于固相酶合成(solid-phase enzymatic synthesis)。非芳环体系树脂非芳环体系树脂第二十二页,本课件共有51页Figure 12 Syntheses of POEPOP resin and SPOCC resin第二十三页,
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