符合2010版GMP的无菌管理-黑龙江省GMP培训课件.ppt
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1、2023/2/21-1-建立符合建立符合20102010版版GMPGMP的无菌管理体系的无菌管理体系现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理2023/2/21新新GMPGMP和附录一的基本原则和附录一的基本原则n建立涵盖影响药品质量的所有因素的质量建立涵盖影响药品质量的所有因素的质量体系体系n最大限度地降低药品污染、交叉污染、混最大限度地降低药品污染、交叉污染、混淆、差错等质量风险淆、差错等质量风险n无菌药品质量管理的特殊性是最大限度地无菌药品质量管理的特殊性是最大限度地降低微生物、微粒和热源污染风险降低微生物、微粒和热源污染风险n质量风险管理是质量管理的基本方法质量风险管理是质量管理的基本方
2、法-2-2023/2/21-3-无菌药品的分类无菌药品的分类n最终灭菌产品最终灭菌产品:采用最终灭菌工艺,对完:采用最终灭菌工艺,对完成密封包装的产品进行灭菌成密封包装的产品进行灭菌n非最终灭菌产品:采用无菌生产工艺,即非最终灭菌产品:采用无菌生产工艺,即将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生产的方式组装成成品产的方式组装成成品n两类产品有不同工艺流程,因而有不同的两类产品有不同工艺流程,因而有不同的风险因素,进而有不同的风险控制要求和风险因素,进而有不同的风险控制要求和措施措施2023/2/21-4-最终灭菌产品生产工艺流程图最终灭菌产品生产工艺流程图称量配
3、液灌装加塞轧盖/密封灭菌原料WFI0.22m过滤氮气0.22m过滤容器清洗密封件清洗灭菌目检贴签外包装质检放行A级区C级区一般控制区2023/2/212023/2/21-6-最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异最终灭菌工艺最终灭菌工艺尽量降低灭菌前产品(药尽量降低灭菌前产品(药液、容器和密封件)的微液、容器和密封件)的微生物污染水平生物污染水平产品密封后进行最终灭菌产品密封后进行最终灭菌无菌保证的关键工艺无菌保证的关键工艺灭菌灭菌F0越低,对灭菌前污越低,对灭菌前污染水平的控制要求越高染水平的控制要求越高在洁净环境下进行灌装和在洁净环境下进行灌装和密封密封无菌生产工
4、艺无菌生产工艺产品、容器和密封件分别进产品、容器和密封件分别进行灭菌,然后进行灌封行灭菌,然后进行灌封在无菌环境下进行装配(灌在无菌环境下进行装配(灌装和密封)装和密封)无菌保证水平取决于各组件无菌保证水平取决于各组件灭菌的充分性和无菌装配过灭菌的充分性和无菌装配过程被污染的概率程被污染的概率对各个组成部分的灭菌工艺对各个组成部分的灭菌工艺和无菌操作过程需要进行严和无菌操作过程需要进行严格验证和监控格验证和监控不同的工艺不同的风险不同的措施不同的工艺不同的风险不同的措施2023/2/21主要无菌风险与控制方法主要无菌风险与控制方法n最终灭菌产品最终灭菌产品n灭菌工艺及其管理灭菌工艺及其管理n灭
5、菌前微生物控制灭菌前微生物控制n非最终灭菌产品非最终灭菌产品n除菌过滤除菌过滤n设备、容器、工具、洁净服的灭菌设备、容器、工具、洁净服的灭菌n无菌环境的维护和监控无菌环境的维护和监控n无菌生产工艺验证无菌生产工艺验证n包装完整性包装完整性-7-2023/2/21最终灭菌产品的灭菌工艺最终灭菌产品的灭菌工艺n灭菌工艺设计灭菌工艺设计n灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响n灭菌工艺应提供足够的灭菌工艺应提供足够的F0值,且不影响产品的值,且不影响产品的物理化学特性物理化学特性n应配备适当的灭菌设备,即设备的工艺适用性应配备适当的灭菌设备,即设备的工艺适用性n通过确认和验
6、证通过确认和验证-8-2023/2/212023/2/21-10-案例:灭菌工艺对设备的要求案例:灭菌工艺对设备的要求n某产品的灭菌工艺某产品的灭菌工艺 121121,8F8F0 0 1212,实际实际120.5120.5以上保持以上保持8 8分钟分钟n潜在风险:灭菌程序的潜在风险:灭菌程序的F0值范围小值范围小n若温度分布为若温度分布为1,则下限F0为6.3升降温的F0值n后果:污染风险大,稳定性风险大后果:污染风险大,稳定性风险大n措施:应选用热分布差异小的灭菌设备,措施:应选用热分布差异小的灭菌设备,以确保高度可靠地达到以确保高度可靠地达到F0值合格标准。值合格标准。2023/2/21灭
7、菌工艺的选择欧盟灭菌工艺决策树灭菌工艺的选择欧盟灭菌工艺决策树-11-能否能否121121,1515分钟分钟 湿热灭菌湿热灭菌121121,1515分钟湿分钟湿热灭菌热灭菌是否能否采用能否采用F F0 08 8的湿热灭菌,的湿热灭菌,以达到以达到SAL10SAL10-6-6采用采用F F0 08 8的湿热灭菌,以的湿热灭菌,以达到达到SAL10SAL10-6-6是否能否对药液除菌过滤能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料,无菌配制无菌原料,无菌配制无菌灌封无菌灌封是否2023/2/212023/2/21-13-灭菌设备灭菌设备n混合蒸汽灭菌柜混合蒸汽灭菌柜n下排
8、式蒸汽灭菌柜下排式蒸汽灭菌柜n脉动真空蒸汽灭菌柜脉动真空蒸汽灭菌柜n喷淋式灭菌柜喷淋式灭菌柜n水浴式灭菌柜水浴式灭菌柜n隧道式洗瓶灭菌柜工作原理隧道式洗瓶灭菌柜工作原理2023/2/212023/2/21-15-混合蒸汽灭菌柜混合蒸汽灭菌柜混合汽体灭菌柜混合汽体灭菌柜顶上用一风扇,使灭菌顶上用一风扇,使灭菌均匀均匀无风扇时,灭菌容易不无风扇时,灭菌容易不均匀均匀2023/2/21-16-下排式蒸汽灭菌柜下排式蒸汽灭菌柜热蒸汽在上热蒸汽在上冷空气在下冷空气在下蒸汽挤空气蒸汽挤空气2023/2/212023/2/21-18-旋转喷淋灭菌柜旋转喷淋灭菌柜纯化水或注射用水作传纯化水或注射用水作传热介质
9、热介质-过热水灭菌过热水灭菌加热时开工业蒸汽加热时开工业蒸汽冷却时,可用冷冻水或冷却时,可用冷冻水或自来水冷却自来水冷却产品转动,受热均匀产品转动,受热均匀软袋灭菌时,用过热水软袋灭菌时,用过热水较多,但需加压缩空气较多,但需加压缩空气2023/2/21-19-干热灭菌柜干热灭菌柜常见程序:常见程序:1802小时,细菌内毒素下降小时,细菌内毒素下降3对数单位对数单位2023/2/21-20-隧道式洗瓶灭菌柜工作原理图隧道式洗瓶灭菌柜工作原理图瓶清洁瓶清洁排水汽排水汽预热预热去热原去热原冷却冷却干热灭菌干热灭菌层流层流保护保护洗瓶及灭菌、去热原为联动线洗瓶及灭菌、去热原为联动线B区区2023/2
10、/21-21-灭菌设备与工艺的验证灭菌设备与工艺的验证设计确认设计确认n灭菌设备的设计首先必须满足灭菌工艺的要求灭菌设备的设计首先必须满足灭菌工艺的要求例如:假设例如:假设121下灭菌下灭菌8分钟,若热分布温差分钟,若热分布温差1,则,则Fo的的波动范围达到波动范围达到6.3510分。对应残存概率灭菌工艺,热分布温分。对应残存概率灭菌工艺,热分布温差设计标准很重要差设计标准很重要n必须有防止二次污染的设计必须有防止二次污染的设计n多点控制反馈设计有利于设备运行稳定,可控多点控制反馈设计有利于设备运行稳定,可控2023/2/2122性能确认性能确认n空载热分布和满载热分布空载热分布和满载热分布n
11、目的:考察腔室装载区温度分布情况,找到冷点目的:考察腔室装载区温度分布情况,找到冷点n合格标准:以被灭菌物品的无菌保证为出发点合格标准:以被灭菌物品的无菌保证为出发点n冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差0.5,可认为无,可认为无冷点。冷点。n温度采集系统的误差应与其目的相适应温度采集系统的误差应与其目的相适应2023/2/212023/2/21-24-灭菌过程的灭菌过程的Fo 示意示意2023/2/2125灭菌工艺验证热穿透试验灭菌工艺验证热穿透试验n标准标准n制定原则:保证产品实际获得的温度和制定原则:保证产品实际获得的温度和F0值符合注册值符合
12、注册标准。标准。n实际情况:温度分布有差异,每次灭菌间有差异实际情况:温度分布有差异,每次灭菌间有差异n引入标准偏差:产品内引入标准偏差:产品内F0值平均值值平均值(13)SD符合注符合注册标准册标准n耐热物品灭菌:耐热物品灭菌:F0值远远大于值远远大于12分钟,冷点处分钟,冷点处F0大于大于12分钟分钟2023/2/2126灭菌工艺验证微生物挑战试验灭菌工艺验证微生物挑战试验n目的目的n过度杀灭灭菌工艺:能确保杀灭所有污染微生物,使过度杀灭灭菌工艺:能确保杀灭所有污染微生物,使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一产品中微生物存活概率不超过一百万分之一n残存概率灭菌工艺:证明在灭菌工艺能将符
13、合灭菌前残存概率灭菌工艺:证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一至存活概率不超过一百万分之一2023/2/212023/2/21灭菌设备的状态和维护灭菌设备的状态和维护n关键仪表的校验关键仪表的校验n灭菌工艺再验证状态灭菌工艺再验证状态n设备工作日志、故障、修理、确认设备工作日志、故障、修理、确认n设备变更管理设备变更管理n设备预修计划和实施设备预修计划和实施n防止二次污染系统的日常检查方法与记录防止二次污染系统的日常检查方法与记录-28-2023/2/21灭菌现场管理灭菌现场管理n防
14、止差错的措施防止差错的措施n防止混淆的措施防止混淆的措施n灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施-29-2023/2/212023/2/21-31-管理措施举例管理措施举例n管理措施(防止混淆)管理措施(防止混淆)n整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离n采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。n待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。n在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。n灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载,并
15、计灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载,并计数。封签的解封由双人负责。数。封签的解封由双人负责。n严格的物料平衡。严格的物料平衡。2023/2/21灭菌前工艺工程设计、建设与日常管理灭菌前工艺工程设计、建设与日常管理n灭菌前工艺设备与运行应关注微生物污染控制方面的风灭菌前工艺设备与运行应关注微生物污染控制方面的风险险n主要风险因素:主要风险因素:n工艺设备设计与清洁、消毒方法工艺设备设计与清洁、消毒方法n包装容器清洗设备设计与方法包装容器清洗设备设计与方法n洁净区及洁净区及HVAC系统和操作人员行为系统和操作人员行为n残留微生物在适宜的条件下繁殖残留微生物在适宜的条件下繁殖n关键设备故障关键设备
16、故障-32-2023/2/21微生物污染的风险控制(一)微生物污染的风险控制(一)n风险管理措施(监控)风险管理措施(监控)n制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准n取样方法取样方法SOP:保证灭菌前微生物含量样品的代表性:保证灭菌前微生物含量样品的代表性n样品应反映最差情况样品应反映最差情况n年度质量回顾可反映整体状况年度质量回顾可反映整体状况-33-2023/2/21微生物污染的风险控制(二)微生物污染的风险控制(二)n管理措施(设备与容器的清洁与消毒)管理措施(设备与容器的清洁与消毒)n设备的状态管理防止状态的混淆设备的状态管理防止状态的混淆n经
17、验证的清洁和消毒方法经验证的清洁和消毒方法n清洁和消毒工艺关键参数:水温,清洁剂浓度,流清洁和消毒工艺关键参数:水温,清洁剂浓度,流速,时间,阀门的开闭,蒸汽温度,压力等速,时间,阀门的开闭,蒸汽温度,压力等nSOP应详细规定清洁和消毒的周期与有效期应详细规定清洁和消毒的周期与有效期n包装材料清洗设备的功能和运行状况包装材料清洗设备的功能和运行状况n洗瓶工艺验证:关注清洗效果、瓶规格和关键参数洗瓶工艺验证:关注清洗效果、瓶规格和关键参数-34-2023/2/21微生物污染的风险控制(三)微生物污染的风险控制(三)n管理措施(消除生产环境和人员造成的污染)管理措施(消除生产环境和人员造成的污染)
18、nHVAC系统设计应以生产工艺动态条件为基础系统设计应以生产工艺动态条件为基础n动态监控洁净区的环境动态监控洁净区的环境n定期高效过滤器泄漏率测试定期高效过滤器泄漏率测试nSOP规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施超标等偏差后应采取的相应措施n洁净区清洁和人员行为规程洁净区清洁和人员行为规程-35-2023/2/21微生物污染的风险控制(四)微生物污染的风险控制(四)n管理措施(工艺和关键设备偏差)管理措施(工艺和关键设备偏差)n控制各工艺步骤的时限控制各工艺步骤的时限n关键设备故障后的处理方法关键设备故障后的处理
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