ARB作用机制及其临床应用.pptx
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1、会计学1ARB作用机制作用机制(jzh)及其临床应用及其临床应用第一页,共31页。肾素肾素-血管紧张血管紧张(jnzhng)素系素系统统(RAS)n n传统的RAS含义(hny)是血管紧张素原在肾素的作用下形成十肽的血管紧张素I(AngI),AngI在ACE的作用下转换成八肽的 AngII,AngII再作用于它的特异性的受体,引起氧化应激,血管收缩,细胞增殖,醛固酮分泌增加,从而造成血压升高,重塑等一系列病理作用.第1页/共31页第二页,共31页。第2页/共31页第三页,共31页。血管血管(xugun)紧张素原紧张素原AngIAngIIAT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体A
2、ng-(1-7)血管收缩血管收缩,增殖增殖基质形成基质形成(xngchng),醛醛固酮分泌固酮分泌血管舒张血管舒张(shzhng),抗增抗增殖殖,凋亡凋亡?血管完整性血管完整性AT(1-7)受体受体血管舒张血管舒张,抗增抗增殖殖ACEACE无活无活性的性的肽肽肾素肽链内肽链内切酶切酶目前认识的RAS系统全貌第3页/共31页第四页,共31页。激肽释放激肽释放(shfng)酶酶-激肽系统激肽系统(KKS)n nKKS系统:激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽(BK),BK作用于B2受体,升高NO,前列腺环素,内皮衍生(yn shn)超极化因子和tPA,引起血管扩张,抗增殖,抗氧化应激等有利作用,拮
3、抗AngII的不良反应.第4页/共31页第五页,共31页。激肽原激肽释放(shfng)酶缓激肽BK B2受体血管(xugun)扩张,NO前列腺素EDHF无活性肽ACE第5页/共31页第六页,共31页。血管血管(xugun)紧张素紧张素II形成途径形成途径n n1.ACE途径(tjng)n n2.非ACE途径(tjng):激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶途 径和糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶途径(tjng)n n3.非肾素途径(tjng)第6页/共31页第七页,共31页。AngII的产生(chnshng)途径AngAngIAngIIRenin肾素样酶ACEtPA组织(zzh)蛋白酶GBK释放(shfng)酶型丝
4、氨酸蛋白酶糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶第7页/共31页第八页,共31页。血管(xugun)紧张素II受体AT2AT1AT3胎儿组织胎儿组织(zzh)普遍表达普遍表达 在成人组织在成人组织(zzh)和修复过程独和修复过程独特特 血管舒张血管舒张 抗增殖抗增殖 抗生长抗生长 凋亡凋亡 分化分化 神经元再生神经元再生 抗氧化抗氧化普遍表达普遍表达血管收缩血管收缩(shu su)醛固酮分泌醛固酮分泌肾素抑制肾素抑制 肾小管钠的再吸收肾小管钠的再吸收 血管加压素的分泌血管加压素的分泌 细胞肥厚和生长细胞肥厚和生长 钙转运钙转运 促纤维化促纤维化 促进氧化和炎症促进氧化和炎症?AT4在兔在兔,豚鼠的脑豚鼠的脑心
5、脏表达心脏表达,刺激内皮细刺激内皮细 胞胞分泌分泌PAI-1,维持血管的完整性维持血管的完整性第8页/共31页第九页,共31页。血管紧张素II和靶器官(qgun)的损害AIIAT1受体动脉粥样硬化动脉粥样硬化血管血管(xugun)收缩收缩,血管血管(xugun)增厚增厚内皮功能失调内皮功能失调LV肥厚肥厚(fi hu)纤维化纤维化,重构重构心肌凋亡心肌凋亡GFR下降下降蛋白尿蛋白尿醛固酮释放醛固酮释放肾小球硬化肾小球硬化卒中卒中高血压高血压心肌梗死心肌梗死心力心力衰竭衰竭肾功肾功衰竭衰竭死亡第9页/共31页第十页,共31页。血管血管(xugun)紧张素紧张素II受体阻滞受体阻滞剂剂(ARB)n
6、 nARB 能与ACE,非ACE途径产生的AngII的AT1受体特异性结合,对AngII 不良反应的阻断比ACEI更直接.应用ARB之后引起AngII的升高,与AT2受体结合加强,发挥其有利(yul)的作用,而对缓激肽系统的影响较小.第10页/共31页第十一页,共31页。血管(xugun)紧张素原AngIAngIIAT1AT2AT3AT4ACE激肽原缓激肽BK2受体无活性肽Ang(1-7)AT(1-7)受体ACE无活性肽ARBACEIACEI血管(xugun)扩张NO第11页/共31页第十二页,共31页。ARB和和ACEI的比较的比较(bjio)n n1.ACEI抑制了所有的AT1,AT2受体
7、效应,同时加强了KKS的作用,缓激肽的降解减少,ACE对B2受体的抑制作用减弱,B2受体对BK的敏感性升高,Ang(1-7)升高;n n2.ARB则完全阻断AngII 与AT1受体的结合,增强(zngqing)了AT2 受体后效应,AT2受体活化可使激肽释放酶的活性升高,缓激肽的水平升高(程度较ACEI明显弱)第12页/共31页第十三页,共31页。ARB与与ACEI的比较的比较(bjio)及及ARB的优势的优势两者均有两者均有不同点不同点相同降压相同降压(jin y)效果效果相同的抑制相同的抑制ECM生成生成抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化促进促进ECM的降解的降解抑制各种促炎症因子表达抑制各种促
8、炎症因子表达ARB有无与伦比有无与伦比(w y ln b)的的耐受性耐受性对内皮素抑制更明显对内皮素抑制更明显不受不受ACE基因多态性的影响基因多态性的影响对肾功能影响较小对肾功能影响较小第13页/共31页第十四页,共31页。ARB的临床的临床(ln chun)应用应用第14页/共31页第十五页,共31页。1.ARB在高血压治疗在高血压治疗(zhlio)中的作用中的作用n nARBARB的降压效应的发挥是通过双重机制的降压效应的发挥是通过双重机制(jzh)(jzh)实现的实现的,即通过即通过抑制抑制AIIAII系统中的系统中的AT1AT1受体及刺激受体及刺激AT2AT2受体受体.n n1.1.
9、通过与通过与AT1AT1受体结合受体结合,完全阻断完全阻断AngIIAngII的直接收缩血管作用的直接收缩血管作用(包括非包括非ACEACE途径生成的途径生成的AII),AII),降低外周血管阻力降低外周血管阻力;n n2.2.通过激活通过激活AT2,AT2,可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张剂的释放而介导血管扩张剂NONO的生成的生成.n n3.3.通过抑制醛固酮的分泌通过抑制醛固酮的分泌,抑制肾小管的水钠的重吸收抑制肾小管的水钠的重吸收,使血使血压下降压下降;n n4.4.通过抑制通过抑制II II的促血管平滑肌细胞的促血管平滑
10、肌细胞,心肌细胞的增殖作用心肌细胞的增殖作用,防止防止血管壁增厚和心肌肥厚血管壁增厚和心肌肥厚;n n5.5.通过拮抗通过拮抗AIIAII的血管交感神经兴奋的作用的血管交感神经兴奋的作用,抑制中枢或外周抑制中枢或外周交感神经系统交感神经系统,第15页/共31页第十六页,共31页。n n理想的降压药应该具有良好的降压疗效和靶器官保护作用.而ARB作为一种新型的降压药物,具有高的选择性和特异性,可以高效,平稳的控制血压.n n与其他的降压药比较研究提示,在降压效果(xiogu)方面,ARB同CCB,受体阻止剂等具有同样的降压效果(xiogu).而ARB却具有更好的靶器官保护.第16页/共31页第十
11、七页,共31页。Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study,LIFE-2002入选人数9193性别男 46%平均年龄66.9入选条件以前接受治疗/未接受治疗160-200/95/110mmHg试验设计多中心随机双盲药物Losartan vs 阿替洛尔治疗时间6个月药物调整,5年稳定剂量第17页/共31页第十八页,共31页。LIFE研究研究(ynji)主要结主要结论论n n与阿替洛尔相比,Losartan治疗高血压的益处:n n1.降低心脑血管发病率和心脑血管死亡13%n n2.减少脑卒中的发病率25%n
12、n3.降血压作用(zuyng)相同第18页/共31页第十九页,共31页。2.ARB在心力衰竭在心力衰竭(xn l shui ji)治疗中的应用治疗中的应用第19页/共31页第二十页,共31页。慢性收缩性心力衰竭的标准治疗(zhlio)药物ACEI阻滞剂+利尿剂+地高辛+控制(kngzh)容量减慢(jin mn)病变进展第20页/共31页第二十一页,共31页。Val-HeFT和和CHARM试验试验(shyn)n n评价(pngji):在最佳治疗基础上(ACEI/-阻滞剂/利尿剂/地高辛)加用颉沙坦/康德沙坦,能否进一步降低死亡率和病残率.第21页/共31页第二十二页,共31页。结论结论(jiln
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