松果腺褪黑素与肾脏.pdf
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1、松果腺褪黑素与肾脏1/4 长期以来,松果腺一直被认为是视觉系统的一个退化器官,自1958 年 Lerner从牛的松果腺提取物中分离出一种能使蛙皮肤褪色的物质,并命名为褪黑素(melatonin,MT)后,松果腺的功能才重新引起人们的兴趣。40 年来,有关松果腺的研究成指数增加。MT 除具有抑制性腺、甲状腺、肾上腺功能及镇静、镇痛等作用外1,近年还发现,它与炎症免疫过程密切相关,参与神经-内分泌-免疫网络的调节作用,并且是炎症免疫的高位调节点之一2。可以说,体内众多器官系统均受到这个内分泌器官的调节和影响。肾脏是机体内重要器官之一,具有排泄、调节和内分泌功能。临床上,各种原因所导致的肾损害极为常
2、见。目前,常见肾损害之一的肾小球肾炎,其病因和发病机理尚未明了,亟待深入研究3。晚近,有人注意到411,MT 与肾功能和肾脏疾病间具有较多的联系,我们从这方面的进展做一综述。一、褪黑素与肾小球功能Lang等 4于 1981年首次提出了MT和肾脏的直接联系,他的实验结果表明大鼠肾组织内可能存在MT 受体。随后,有作者报道5,松果腺切除可诱导大鼠高血压,此时大鼠血浆MT 水平降低,肾素水平增加,外源性补给 MT 则可逆转高血压,并使得血浆肾素水平下降;另外应用MT 治疗原发性高血压患者,可降低患者血压6。这些结果都表明了MT 对血压具有调节作用。MT 和肾小球功能直接联系的实验是血浆MT 水平变化
3、可影响动物的肾小球滤过率(GFR)。有人发现,澳大利亚母羊 GFR 夏天比冬天高22.5倍,但巴基斯坦母羊的情形则与之相反。这些现象提示,季节和光照时间的差异可影响动物的GFR。众所周知,松果腺MT 的分泌有明显的节律性,且受季节、光照时间等因素的影响。例如,一天之中,血浆MT 水平昼低夜高,且午夜时有一峰值;一年之中,夏天光照时间长,血MT 水平低,冬天光照时间短,故血浆MT 水平高。为了证实血 MT 水平的变化和GFR 之间的联系,日本学者Tsuda等 7进行了深入研究,得出了以下结果:(1)东京的母羊,夏天(6 8 月)的 GFR 显著高于冬天,相应的母羊在夏天血MT 水平明显低于冬天;
4、(2)在 20 时,依光照时间不同将动物分为三组,即明暗之比为24h 0h、12h 12h 和 0h 24h 组,持续时间均为1 周,结果0h 24h 组 GFR 显著低于其它两组,此组的血MT 水平亦最高;(3)更进一步,给三组大鼠连续静脉输注MT(20g/h,每天 16 小时,共 7 天),在 24h 0h 组,其 GFR 显著低于未输注组,但0h 24h 组,输注组与未输注组GFR 相近。这些研究证实了血MT 水平的变化在不同季节、光照周期时诱发GFR 改变中起了重要作用,但血MT 浓度增加引起GFR 降低的机理目前尚不清楚。二、褪黑素与肾小管功能正常人夜间钠、钾、氯和尿酸的排泄量仅为白
5、天的 50%,而松果腺MT 的分泌节律是夜间显著高于白天。以豚鼠为例12,午夜时血清MT为 72.058.61pmol/L(n=15),中午时血清MT 为 50.345.64pmol/L(n=20),故推测MT 浓度的改变可能是影响尿产物节律改变的原因之一。进一步,Richardson等 13 给叙利亚仓鼠皮下注射MT 以观察其对水盐代谢的影响。结果发现,给药组仓鼠摄水量增加,尿钠、钾浓度降低,其时血浆抗利尿激素(ADH)较给药前下降99%,有趣的是垂体后叶ADH 含量却显著增加。然亦有相反的报道,Karppanen等发现切除大鼠松果腺后,尽管大鼠摄水量和尿量增加,但尿钠、钾排泄量降低。这些相
6、互矛盾的结果可能源于动物种类差异和(或)实验设计的不同。!-empirenews.page-肾脏和其它几种激素共同调节血液中多种离子的水平,其中肾小管的重吸收和分泌起主导作用。实验证实,MT可调节血液中阳离子的水平 14。持续光照(功能性松果腺切除)大鼠,可改变血钠水平,增加血钙、镁和锌水平;给予 MT 则降低血清镁、钙和锌水平,不改变血钾、氯水平。MT 如何影响血清离子水平和肾小管功能,目前仍不清楚,可能的机理是:(1)MT直接作用于下丘脑视上核和室旁核,抑制 ADH 分泌和(或)合成;(2)肾组织中存在MT 受体,再经一系列受体后效应发挥其生物学作用。三、褪黑素与慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰
7、竭(CRF)患者常表现各种内分泌紊乱和下丘脑-垂体轴功能抑制,如甲状腺功能异常、生长发育迟缓、性功能减退和胰岛素抵抗等。另外,终末期肾脏疾病患者多伴有睡眠障碍、智力减退、自杀倾向以及细胞免疫功能减弱。所有这些临床和生化改变,与MT 平衡失调所引起的结果非常相似。事实上,已有实验结果证实了两者间的联系。南非医生Viljoen等 9检测了110 例不同 CRF 患者明相(上午 7 00 8 00)血浆 MT 水平,结果发现,接受内科保守治疗和血液净化治疗的所有松果腺褪黑素与肾脏2/4 CRF 患者,其明相血浆MT 水平明显增加,为正常人2 倍以上,且与病人的内生肌酐清除率呈负相关。作者推测血浆MT
8、 水平增加主要是由于肾脏的清除功能减退,肾移植成功后,则MT水平下降;进一步研究CRF 患者暗相的MT 分泌节律发现,所有血透患者和大部分肾移植后患者其午夜时峰值缺如,可能的原因是夜间氮乙酰转移酶(NAT)活性降低,后者是松果腺内MT合成限速酶。但Vaziri等 10,11 的结果则与Viljoen等的报道相抵触。他们研究了11 个长期维持性血透患者明相血浆MT 在血透前后的变化。结果表明,CRF 患者在透析前(上午 6 00)和透析后(9 00)其血清 MT 水平与正常人相比无显著性差异。为了深入研究CRF时 MT 的代谢异常,他们观察了促红细胞生成素(EPO)对慢性肾衰大鼠MT 分泌节律的
9、影响。结果发现,肾衰大鼠明相血清MT 水平和暗相血清MT 峰值水平及松果腺MT含量均明显降低,给予 EPO 治疗后,在贫血纠正的同时,可部分纠正上述指标。CFR 时 MT水平和节律异常的病理生理机制和此时MT 补充的潜在价值尚需进一步研究。四、褪黑素对肾损害的保护作用迄今为止,有关MT 保护肾损害的报道甚少,Daniels等 15 研究 MT 是否能阻止四氯化碳诱导大鼠肝脂质过氧化损害时发现,给予大鼠腹腔内注射四氯化碳(5mg/kg)前 30 分钟和注射后60 分钟,分别腹腔内给予MT(10mg),结果同未注射组相比,肾组织内脂质过氧化水平明显降低,表明MT 可能具有较强的清除自由基能力。事实
10、上,MT 的抗氧化作用、并作为一种新的自由基清除剂已经得到肯定16 20。特殊的微病毒持续感染可诱发动物高丙球蛋白血症,免疫复合物沉积于肾、肝、肺和血管壁,导致多脏器损害,称之为 Aleutian disease(AD)。各种类型的水貂均易染此病,且患AD 病的水貂死亡率甚高。给某些野生型和半野生型水貂预防性应用MT 后,可使水貂的感染率降低;即使部分动物感染了 AD,其肝、肾、肺损害程度亦明显减轻,感染后的死亡率下降8。这一保护作用的机制目前尚不清楚,可能与MT 的清除自由基、调节机体免疫功能等有关。!-empirenews.page-五、松果腺褪黑素影响肾脏机能机制的研究1.肾组织内褪黑素
11、受体:过去的数十年内,有关MT 的研究多局限于功能水平;直到Vakkuri等成功地合成了 2-碘褪黑素,继之合成碘标褪黑素(2-125I Iodomelatonin)后,使得人们转而研究MT 的作用部位21 23。碘标褪黑素与最初使用的氚标褪黑素(3H-melatonin)相比,具有比放射活性高、特异性强、敏感度高的优点,两者的比放射活性分别为2200和2220MBq/mmol,最低可检出MT 结合位点数量分别为0.1fmol/mg蛋白和 0.1pmol/mg蛋白。因此使用碘标MT 后,相继在鸟类、哺乳类动物和人类的中枢神经系统如脑、垂体和视网膜等部位发现了MT结合位点。随后又在外周组织如免疫
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