抗生素发酵的代谢与控制精选PPT.ppt
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1、关于抗生素发酵的代谢关于抗生素发酵的代谢与控制与控制第1页,讲稿共60张,创作于星期一n n1、次级代谢产物和初级代谢产物的关系n n2、抗生素产生菌的几种主要代谢调节机制n n3、细胞生长期和抗生素生产期的相互关系n n4、抗生素合成的关键酶n n5、影响次级代谢产物产量的因素及改进措施第2页,讲稿共60张,创作于星期一初初级级代代谢谢产产物物:微微生生物物产产生生的的对对自自身身生生长长和和繁繁殖殖必必须须的的物物质质。而而产产生生这这些些物物质质的的代代谢谢体体系系称称为为初初级级代代谢谢(primary metabolism)。初级代谢体系具体可分为:初级代谢体系具体可分为:分解代谢体
2、系分解代谢体系素材性生物合成体系素材性生物合成体系结构性生物合成体系结构性生物合成体系第一节、初级代谢产物和初级代谢第一节、初级代谢产物和初级代谢第3页,讲稿共60张,创作于星期一次次级级代代谢谢是是指指微微生生物物在在一一定定的的生生长长时时期期,以以初初级级代代谢谢产产物物为为前前体体,合合成成一一些些对对微微生生物物的的生生命命活活动动无无明明确确功功能能的的物物质质的的过过程程。这这一一过过程程的的产产物物,即即为为次次级级代代谢谢产产物物。次次级级代代谢谢是是相相对对于初级代谢而提出的一个概念。于初级代谢而提出的一个概念。次次级级代代谢谢产产物物大大多多是是分分子子结结构构比比较较复
3、复杂杂的的化化合合物物。根根据据其其作作用用,可可将将其其分分为为抗抗生生素素、激激素素、生生物物碱碱、毒毒素素及及维维生素等类型。生素等类型。第4页,讲稿共60张,创作于星期一次次级级代代谢谢与与初初级级代代谢谢关关系系密密切切,初初级级代代谢谢的的关关键键性性中中间间产产物物往往往往是是次次级级代代谢谢的的前前体体,比比如如糖糖降降解解过过程程中中的乙酰的乙酰-CoA-CoA是合成四环素、红霉素的前体。是合成四环素、红霉素的前体。次次级级代代谢谢一一般般在在菌菌体体对对数数生生长长后后期期或或稳稳定定期期间间进进行行,但但会会受受到到环环境境条条件件的的影影响响;某某些些催催化化次次级级代
4、代谢谢的的酶酶的的专专一一性性不不高高;次次级级代代谢谢产产物物的的合合成成,因因菌菌株株不不同同而而异异,但但与与分分类类地地位位无无关关;质质粒粒与与次次级级代代谢谢的的关关系系密密切切,控控制制着着多多种种抗抗生生素的合成。素的合成。1、初级代谢与次级代谢的关系、初级代谢与次级代谢的关系第5页,讲稿共60张,创作于星期一第6页,讲稿共60张,创作于星期一第7页,讲稿共60张,创作于星期一n n从从从从上上上上图图图图可可可可以以以以看看看看出出出出,许许许许多多多多物物物物质质质质处处处处于于于于代代代代谢谢谢谢的的的的分分分分叉叉叉叉点点点点上上上上,例例例例如如如如:CHCH3 3C
5、O-SCoA,是是是是葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖糖糖糖糖经经经经HMPHMP、EMPEMP生生生生成成成成的的的的中中中中间间间间物物物物质质质质,经经经经羧羧羧羧化化化化后后后后可可可可形形形形成成成成丙丙丙丙二二二二酰酰酰酰辅辅辅辅酶酶酶酶A A,丙丙丙丙二二二二酰酰酰酰辅辅辅辅酶酶酶酶A A可可用用于于脂脂肪肪酸酸的的合合成成上上,进进而而又又可可经经多多次次重重复复缩缩合合、环环化化等等形形成成四四环环素素类类或或其其他他抗抗菌菌素素等等次次级级代代谢谢产产物物,而而CHCH3COSCoACOSCoA又又又又可可可可以以以以进进进进入入入入TCATCA循循循循环环环环,这这这这类类类类物
6、物物物质质质质称称称称之之之之为为为为:分分分分叉叉叉叉中中中中间间间间体体体体,还还还还有有有有丙丙丙丙酮酮酮酮酸酸酸酸、草草草草酰酰酰酰乙乙乙乙酸、莽草酸等;酸、莽草酸等;酸、莽草酸等;酸、莽草酸等;n n这这些些分分叉叉中中间间体体把把微微生生物物的的次次级级代代谢谢和和初初级级代代谢谢紧密地联系起来。紧密地联系起来。第8页,讲稿共60张,创作于星期一1.次次级级代代谢谢产产物物一一般般不不在在产产生生菌菌的的生生长长期期产产生生,而而在在随随后后的的生产期形成;生产期形成;2.种种类类繁繁多多,结结构构特特殊殊,含含有有不不常常见见的的化化合合物物(如如:抗抗生生素素、毒毒素素、色色素
7、素和和生生物物碱碱等等);含含有有少少见见的的化化学学键键(如如:吩吩嗪嗪、吡吡咯咯、喹喹啉啉、聚聚乙乙烯烯和和多多烯烯的的不不饱饱和和键键等);等);2、微生物次级代谢的特征、微生物次级代谢的特征第9页,讲稿共60张,创作于星期一3.一一种种微微生生物物的的不不同同菌菌株株可可以以产产生生分分子子结结构构迥迥异异的的次次级级代代谢谢物物;不不同同种种类类的的微微生生物物也也能能产产生生同同一一种种次级代谢物;次级代谢物;4.次次次次级级级级代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物的的的的合合合合成成成成比比比比生生生生长长长长对对对对环环环环境境境境因因因因素素素素更更更更敏敏敏敏感感感感。如如如如
8、菌菌菌菌体体体体生生生生长长长长,磷磷磷磷酸酸酸酸盐盐盐盐浓浓浓浓度度度度0.3300mmol/L;产产物物合合成成,磷酸盐浓度,磷酸盐浓度0.110mmol/L;第10页,讲稿共60张,创作于星期一3、次级代谢产物的生物合成、次级代谢产物的生物合成 养分的摄入;养分的摄入;通过中枢代谢途径(初级代谢)养分转化为中间体;通过中枢代谢途径(初级代谢)养分转化为中间体;通过中枢代谢途径(初级代谢)养分转化为中间体;通过中枢代谢途径(初级代谢)养分转化为中间体;小分子建筑单位(前体,进入次级代谢)的形成;小分子建筑单位(前体,进入次级代谢)的形成;小分子建筑单位(前体,进入次级代谢)的形成;小分子建
9、筑单位(前体,进入次级代谢)的形成;前体进入次级代谢生物合成途径;前体进入次级代谢生物合成途径;前体进入次级代谢生物合成途径;前体进入次级代谢生物合成途径;在在次次级级代代谢谢的的主主要要骨骨架架形形成成后后作作最最后后的的修修饰饰,成成为产物。为产物。第11页,讲稿共60张,创作于星期一4、次级代谢产物生物合成主要调节机制.酶合成的诱导调节;酶合成的诱导调节;.反馈调节;反馈调节;.磷酸盐的调节;磷酸盐的调节;.ATP的调节作用;的调节作用;第12页,讲稿共60张,创作于星期一 能能能能量量量量供供供供应应应应不不不不足足足足是是是是启启启启动动动动寡寡寡寡聚聚聚聚酮酮酮酮化化化化合合合合物
10、物物物合合合合成成成成的的的的关关关关键键键键因因因因素素素素。如如如如在在在在金金金金霉霉霉霉素素素素合合合合成成成成期期期期高高高高产产产产菌菌菌菌株株株株胞胞胞胞内内内内ATP浓浓浓浓度度度度比比比比低低低低产产产产菌菌菌菌株株株株的的的的低低低低许多;许多;许多;许多;且其腺苷酸的合成能力低,故其能量代谢活性较低。且其腺苷酸的合成能力低,故其能量代谢活性较低。且其腺苷酸的合成能力低,故其能量代谢活性较低。且其腺苷酸的合成能力低,故其能量代谢活性较低。ATPATP对对对对初初初初级级级级代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物的的的的某某某某些些些些酶酶酶酶,如如如如柠柠柠柠檬檬檬檬酸酸酸酸合合
11、合合成成成成酶酶酶酶与与与与PEPPEPPEPPEP羧羧羧羧化化化化酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性有有有有变变变变构构构构抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用。低低低低浓浓浓浓度度度度的的的的ATPATPATPATP促促促促进进进进PEPPEPPEPPEP羧羧羧羧化形成草酰乙酸,并由此生成丙二酰化形成草酰乙酸,并由此生成丙二酰化形成草酰乙酸,并由此生成丙二酰化形成草酰乙酸,并由此生成丙二酰CoACoA。ATP的调节作用的调节作用第13页,讲稿共60张,创作于星期一一、概述一、概述n n狭狭义义抗抗生生素素:由由微微生生物物(包包括括细细菌菌、放放线线菌菌、真真菌菌等等)产产生生的的在在低低浓浓度
12、度条条件件下下,对对特特异异微微生生物物(包包括括细细菌菌、真真菌菌、立立克克次次体体、支支原原体体、衣衣原原体体等等)的的生生长长有有抑抑制制作作用用的的次次级级代代谢谢产产物物或或化化学半合成法制造的相同的和类似的化合物。学半合成法制造的相同的和类似的化合物。第二节、抗生素产生菌的代谢与调节第二节、抗生素产生菌的代谢与调节第14页,讲稿共60张,创作于星期一n n广义抗生素:广义抗生素:由微生物产生的抗菌及抗其他病原微生物的物质;由微生物产生的抗菌及抗其他病原微生物的物质;与与微微生生物物产产物物相相同同的的化化学学合合成成物物。即即首首先先发发现现于于微生物代谢物中,如氯霉素;微生物代谢
13、物中,如氯霉素;以以微微生生物物产产物物为为原原料料,经经化化学学反反应应所所得得的的衍衍生生物或盐类;物或盐类;由以上三种来源的驱虫物质。由以上三种来源的驱虫物质。第15页,讲稿共60张,创作于星期一n n现代抗生素定义是生物在其生产活动过程中所产生,并能在低微浓度下有选择性的抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物。n n历史:历史:19291929年,英国费莱明发现青霉素,二战期间,大规模发酵生产,也是世界上最早用于临床的抗菌素。随后,氯霉素(19471947年年)、新新霉霉素素(19491949年年)、土土霉霉素素(19501950年年)、红红霉霉素素(19521952年年)、四四环环素
14、素(1953年)、头孢菌素(19591959年年)、喹喹诺诺酮酮类类(19801980年年)也都相继被发现。第16页,讲稿共60张,创作于星期一根据抗生素的作用机制分类n n抑制细胞壁合成:青霉素;n n抑制细胞膜功能:多烯类抗生素;n n抑制蛋白质合成:四环素;n n抑制核酸合成:丝裂霉素。第17页,讲稿共60张,创作于星期一根据抗生素的化学结构分类:n n-内酰胺类-lactam-lactam:青霉素类penicillins、头孢霉素类头孢霉素类cephalosporinscephalosporins;n n氨基糖苷类aminoglycosides:链霉素、庆大霉素;n n大环内酯类mac
15、rolidesmacrolides:红霉素、麦迪加霉素;:红霉素、麦迪加霉素;n n四环类四环类tetracyclines:四环素、土霉素;n n多肽类polymyxinpolymyxin:多粘菌素。第18页,讲稿共60张,创作于星期一二、细胞生长期和抗生素生产期二、细胞生长期和抗生素生产期的相互关系的相互关系n n微微微微生生生生物物物物的的的的生生生生长长长长曲曲曲曲线线线线可可可可分分分分为为为为4 4个个个个期期期期:延延延延滞滞滞滞期期期期、对对对对数数数数期期期期、稳稳稳稳定期和衰老期。定期和衰老期。定期和衰老期。定期和衰老期。n n抗抗抗抗生生生生素素素素发发发发酵酵酵酵可可可可
16、分分分分为为为为2 2个个个个代代代代谢谢谢谢期期期期:生生生生长长长长期期期期(营营营营养养养养期期期期)和和和和生生生生产期(抗生素分泌期)。产期(抗生素分泌期)。产期(抗生素分泌期)。产期(抗生素分泌期)。n n不不不不少少少少抗抗抗抗菌菌菌菌素素素素只只只只能能能能在在在在生生生生产产产产期期期期产产产产生生生生:链链链链霉霉霉霉素素素素、青青青青霉霉霉霉素素素素、金金金金霉霉霉霉素素素素、红红红红霉霉霉霉素素素素等等等等。也也也也有有有有的的的的生生生生产产产产期期期期和和和和生生生生长长长长期期期期平平平平行行行行,如如如如氯氯氯氯霉素。霉素。霉素。霉素。第19页,讲稿共60张,创
17、作于星期一 在在在在生生生生长长长长期期期期,微微微微生生生生物物物物按按按按一一一一定定定定比比比比例例例例吸吸吸吸收收收收和和和和利利利利用用用用主主主主要要要要营营营营养养养养物物物物质质质质而而而而快速生长。快速生长。快速生长。快速生长。生生生生长长长长期期期期结结结结束束束束时时时时,一一一一种种种种主主主主要要要要营营营营养养养养物物物物质质质质(如如如如P P,N或或或或S S)可可可可能能能能消消消消耗耗耗耗殆殆殆殆尽尽尽尽或或或或降降降降低低低低到到到到一一一一定定定定程程程程度度度度,成成成成为为为为限限限限制制制制因因因因素素素素,使使使使菌菌菌菌体体体体的的的的生生生生
18、长速度减慢或保持平衡状态,转入生产期。长速度减慢或保持平衡状态,转入生产期。长速度减慢或保持平衡状态,转入生产期。长速度减慢或保持平衡状态,转入生产期。生生生生长长长长期期期期中中中中负负负负责责责责抗抗抗抗生生生生素素素素合合合合成成成成的的的的酶酶酶酶处处处处于于于于被被被被阻阻阻阻遏遏遏遏的的的的状状状状态态态态,如如如如链链链链霉霉霉霉素素素素生生生生物物物物合合合合成成成成中中中中的的的的转转转转脒脒脒脒基基基基酶酶酶酶,青青青青霉霉霉霉素素素素生生生生物物物物合合合合成成成成中中中中的的的的酰酰酰酰基基基基转转转转移移移移酶酶酶酶和和和和苯乙酸活化酶。苯乙酸活化酶。苯乙酸活化酶。苯
19、乙酸活化酶。一旦菌体生长接近生长末期,解除对相关酶的阻遏。一旦菌体生长接近生长末期,解除对相关酶的阻遏。一旦菌体生长接近生长末期,解除对相关酶的阻遏。一旦菌体生长接近生长末期,解除对相关酶的阻遏。第20页,讲稿共60张,创作于星期一n n为什么抗生素发酵明显分为两个阶段?为什么抗生素发酵明显分为两个阶段?n n为什么生长期负责抗生素合成的酶受到阻遏?n n由生长期过渡到生产期的因素是什么?从微生物的遗传控制来看,可根据操纵子学说和代谢调节机制来探讨。问题:问题:第21页,讲稿共60张,创作于星期一R:阻遏基因:阻遏基因P:启动基因:启动基因O:操纵基因:操纵基因S:结构基因:结构基因E:酶:酶
20、第22页,讲稿共60张,创作于星期一抗生素合成酶在生长期中被阻遏的可能机制:(1 1)阻阻阻阻遏遏遏遏蛋蛋蛋蛋白白白白有有有有两两两两个个个个位位位位点点点点,分分分分别别别别与与与与操操操操纵纵纵纵基基基基因因因因和和和和诱诱诱诱导导导导物物物物结结结结合合合合。诱诱诱诱导导导导物物物物结结结结合合合合后后后后,阻阻阻阻遏遏遏遏蛋蛋蛋蛋白白白白就就就就发发发发生生生生变变变变构构构构,不不不不能能能能与与与与操操操操纵基因结合,结构酶解除阻遏,能够合成。纵基因结合,结构酶解除阻遏,能够合成。纵基因结合,结构酶解除阻遏,能够合成。纵基因结合,结构酶解除阻遏,能够合成。n n生生生生长长长长期期
21、期期中中中中诱诱诱诱导导导导物物物物尚尚尚尚未未未未积积积积累累累累,抗抗抗抗生生生生素素素素合合合合成成成成酶酶酶酶处处处处于于于于被被被被阻阻阻阻遏遏遏遏状态。状态。状态。状态。n n生生生生长长长长末末末末期期期期,菌菌菌菌体体体体代代代代谢谢谢谢的的的的变变变变化化化化使使使使诱诱诱诱导导导导物物物物积积积积累累累累或或或或外外外外源源源源加加加加入入入入诱诱诱诱导导导导物,解除阻遏,从而合成抗生素。物,解除阻遏,从而合成抗生素。物,解除阻遏,从而合成抗生素。物,解除阻遏,从而合成抗生素。第23页,讲稿共60张,创作于星期一(2)在在生生长长期期中中,产产生生了了易易利利用用碳碳源源的
22、的分分解解代代谢谢产产物物,这这些些产产物物对对生生产产期期的的基基因因产产生生分分解解代代谢谢产产物物阻阻遏遏。当当分解代谢产物被利用后,才解除对生产期基因的阻遏。分解代谢产物被利用后,才解除对生产期基因的阻遏。例如:葡萄糖的分解代谢产物能阻遏合成放线菌素D的关键酶吩噁嗪酮合成酶。当葡萄糖耗尽时,该酶才合成。第24页,讲稿共60张,创作于星期一(3)初级代谢终产物对次级代谢产生反馈阻遏作用,当这种终产物耗尽时,生产期的结构基因的受阻遏状态才被解除。(4)抗生素合成途径受高能化合物的阻遏作用。当ATP量减少后,阻遏作用被解除。第25页,讲稿共60张,创作于星期一(5)生长期RNA聚合酶只能启动
23、生长期基因的转录作用,不能附着在操纵生产期的启动基因上,结果次级代谢产物的合成酶基因受阻遏。菌体停止生长后,酶的结构发生改变,允许RNA聚合酶启动生长期基因的转录作用。第26页,讲稿共60张,创作于星期一 n n参参与与抗抗生生素素生生物物合合成成的的酶酶什什么么时时候候出出现现?其其合合成成如如何控制?何控制?n n哪哪些些初初级级代代谢谢活活动动能能供供给给抗抗生生素素生生物物合合成成的的前前体体物质?物质?n n上述两种系统如何协调以保证抗生素合成高效进行?上述两种系统如何协调以保证抗生素合成高效进行?三、抗生素生物合成的调节与控制三、抗生素生物合成的调节与控制第27页,讲稿共60张,创
24、作于星期一n n酶的诱导及解除阻遏;酶的诱导及解除阻遏;n n碳源分解代谢产物调节;碳源分解代谢产物调节;碳源分解代谢产物调节;碳源分解代谢产物调节;n n氮源分解代谢产物调节;氮源分解代谢产物调节;氮源分解代谢产物调节;氮源分解代谢产物调节;n n磷酸盐的调节;磷酸盐的调节;n n反馈调节;反馈调节;反馈调节;反馈调节;n n细胞膜透性的调节;细胞膜透性的调节;细胞膜透性的调节;细胞膜透性的调节;n n抗生素生物合成的终止。抗生素生物合成的终止。第28页,讲稿共60张,创作于星期一1、参与抗生素合成的酶的诱导及解除阻遏:、参与抗生素合成的酶的诱导及解除阻遏:n n很多参与抗生素合成的酶由诱导
25、作用产生:诱诱导导酶酶需需要要诱诱导导物物存存在在才才能能形形成成,如如:甘甘露露糖糖链链霉霉素素酶酶的的形形成成需需要要-甲甲甲甲基基基基甘甘甘甘露露露露糖糖糖糖苷苷苷苷、甘甘甘甘露露露露聚聚聚聚糖糖糖糖等等等等诱诱诱诱导导导导;6-6-氨氨基基-葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖-2-2-去去去去氧氧氧氧链链链链酶酶酶酶胺胺胺胺是是是是卡卡卡卡那那那那霉霉霉霉素素素素生生生生物物物物合合合合成成成成中中中中卡卡卡卡那那那那霉素乙酰转移酶的诱导物。霉素乙酰转移酶的诱导物。霉素乙酰转移酶的诱导物。霉素乙酰转移酶的诱导物。具具具具有有有有诱诱诱诱导导导导作作作作用用用用的的的的物物物物质质质质只只只只有有
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