系统性硬化症诊治进展课件.ppt
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1、系统性硬化症诊治进展第1页,此课件共74页哦 第2页,此课件共74页哦 系统性硬化症系统性硬化症(SSc)(SSc)是一种以皮肤和内脏器官是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要特征的全身性自身免疫性疾病。纤维化为主要特征的全身性自身免疫性疾病。皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累病因和发病机制不明确,女性多见,多数发病因和发病机制不明确,女性多见,多数发病年龄在病年龄在30305050岁。岁。第3页,此课件共74页哦发病机制发病机制遗传遗传环境因素环境因素第4页,此课件共74页哦发病机制发病机制遗传因素:已有研究明确多个位点上的单核苷遗传因素:已有研究明确多个位点上
2、的单核苷酸多态性(酸多态性(SNP),尤其是位于),尤其是位于MHC II上的上的 SNP与与SSc的易感性以及临床亚型相关。的易感性以及临床亚型相关。环境因素:暴露于二氧化硅粉尘,乙烯基氯化环境因素:暴露于二氧化硅粉尘,乙烯基氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。物和有机溶剂则会导致部分风险增加。病毒或其他病原体可能是触发因素之一,如疱病毒或其他病原体可能是触发因素之一,如疱疹病毒、巨细胞病毒、疹病毒、巨细胞病毒、EB 病毒。病毒。第5页,此课件共74页哦第6页,此课件共74页哦发病机制发病机制内皮细胞损伤内皮细胞损伤可致微血管功能和结构异常,释放可致微血管功能和结构异常,释放炎症因子,促进
3、炎症反应的发生及免疫细胞活化。炎症因子,促进炎症反应的发生及免疫细胞活化。免疫细胞活化免疫细胞活化可直接或诱导产生促纤维化细胞因可直接或诱导产生促纤维化细胞因子和生长因子,从而促进纤维化发展子和生长因子,从而促进纤维化发展免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤,形成免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤,形成恶恶性循环性循环。第7页,此课件共74页哦血管病变血管病变微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是是SScSSc过程中最早发生也是最主要的病变;过程中最早发生也是最主要的病变;其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、其可导致毛细血管的减少、血管平滑
4、肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。化应激。此外,激活的内皮细胞可分泌一些炎症因子,此外,激活的内皮细胞可分泌一些炎症因子,导致炎症细胞的聚集。导致炎症细胞的聚集。第8页,此课件共74页哦血管病变血管病变颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基等导致基等导致血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤,从而引起内,从而引起内皮细胞活化和功能失调,进一步出现毛细血皮细胞活化和功能失调,进一步出现毛细血管通透性改变。管通透性改变。
5、微血管损伤的持续存在使微血管损伤的持续存在使血管发生重塑血管发生重塑出现内膜出现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化,最终导致管和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化,最终导致管腔进行性狭窄和阻塞,最终导致受累微血管的明腔进行性狭窄和阻塞,最终导致受累微血管的明显显缺失缺失。第9页,此课件共74页哦血管病变血管病变血管损伤在血管损伤在SScSSc早期即可发生。早期即可发生。最典型的临床表现是雷诺现象,多为最典型的临床表现是雷诺现象,多为SScSSc的首发的首发症状。症状。其他:皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改变、其他:皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改变、肺动脉高压、胃窦血管扩张以及伴有恶性高血肺动脉高压、胃
6、窦血管扩张以及伴有恶性高血压的肾危象。压的肾危象。第10页,此课件共74页哦免疫炎症免疫炎症自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量炎症细胞和炎性特征。和组织中存在大量炎症细胞和炎性特征。免疫细胞的数量和功能发生改变,在循免疫细胞的数量和功能发生改变,在循环和细胞中出现环和细胞中出现 I 型干扰素(型干扰素(IFN)的信)的信号以及多种自身抗体。号以及多种自身抗体。第11页,此课件共74页哦免疫炎症免疫炎症-T-T细胞及其细胞因子细胞及其细胞因子SScSSc患者外周血及受累组织中均可发现激活的患者外周血及受累组织中均可发现激活的T T细胞,细胞,
7、血清中血清中IL-2IL-2水平增高。水平增高。ThlThlTh2Th2细胞因子失衡假说,细胞因子失衡假说,Th2Th2分泌的细胞因子可分泌的细胞因子可直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向分化,直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向分化,ThlThl分分泌的泌的IFNIFN可阻断这种反应;而可阻断这种反应;而SScSSc患者正是患者正是Th2Th2分泌分泌的细胞因子略占优势,而血清中的细胞因子略占优势,而血清中IFNIFN下降。下降。第12页,此课件共74页哦免疫炎症免疫炎症-B-B细胞及其表面分子细胞及其表面分子SScSSc患者皮肤中高表达多种患者皮肤中高表达多种B B细胞相关基因。细胞相关基因。
8、SScSSc患者外周血中,患者外周血中,B B细胞持续活化,高表达细胞持续活化,高表达CD 19CD 19,且与,且与TLR-4TLR-4有协同作用。有协同作用。在在SScSSc中中BAFFBAFF表达明显升高,可能与其维持表达明显升高,可能与其维持B B细胞细胞的活化有关。的活化有关。B B细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生自身自身抗体抗体和高表达促纤维化细胞因子。和高表达促纤维化细胞因子。第13页,此课件共74页哦B B细胞还可以直接或间接影响细胞还可以直接或间接影响Th1Th1Th2Th2平衡平衡 活化的活化的B B细胞可产生细胞可产生IL-6I
9、L-6和和IL-10IL-10,诱导,诱导Th2Th2细胞免疫细胞免疫反应并可直接刺激反应并可直接刺激成纤维细胞活化成纤维细胞活化促进纤维化促进纤维化的发生;的发生;B B细胞作为细胞作为APCAPC,高表达,高表达MHC-IIMHC-II类分子及共刺激分子,类分子及共刺激分子,促进促进Th2Th2细胞分化。细胞分化。活化的活化的B B细胞亦可产生细胞亦可产生TGF-TGF-,通过与其他细胞因子复,通过与其他细胞因子复杂的相互作用,间接参与纤维化的发生。杂的相互作用,间接参与纤维化的发生。免疫炎症免疫炎症-B细胞及其表面分子细胞及其表面分子第14页,此课件共74页哦纤维化纤维化SSc的特征之一
10、是的特征之一是纤维化基质在组织内聚纤维化基质在组织内聚集集,包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚,包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永久性的糖和纤连蛋白。这一过程导致永久性的瘢痕化瘢痕化,以及正常组织结构被,以及正常组织结构被致密性强致密性强直的结缔组织直的结缔组织所代替。所代替。第15页,此课件共74页哦纤维化纤维化皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如TGF-TGF-、CTGFCTGF、PDGFPDGF及内皮素及内皮素-1-1可活化原位可活化原位成纤维细胞成纤维细胞,促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋白以及弹性蛋白促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋
11、白以及弹性蛋白的累积。的累积。TGF-TGF-诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞,诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞,成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化,进一步加工基成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化,进一步加工基质分子和促纤维化因子,并可抑制其凋亡,它们在病变质分子和促纤维化因子,并可抑制其凋亡,它们在病变组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。第16页,此课件共74页哦SSc临床亚型 第17页,此课件共74页哦纤维化纤维化成纤维细胞、内皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、PDGFPDGF受体受体的特异性的特异性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细
12、胞,造成抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细胞,造成组织损伤并促进纤维化的发生。组织损伤并促进纤维化的发生。SScSSc内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内皮内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内皮细胞的表达,细胞的表达,PDGFPDGF受体的特异性抗体促进成受体的特异性抗体促进成纤维细胞编码胶原基因的表达。纤维细胞编码胶原基因的表达。第18页,此课件共74页哦SSc脏器损伤脏器损伤源于血管病变和纤维化源于血管病变和纤维化 第19页,此课件共74页哦间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的死亡原因死亡原因第20页,此课件共74页哦弥漫型弥漫型SScSSc与局限型与局限型SScS
13、Sc患者临床表现与实验室患者临床表现与实验室检查的比较检查的比较EUSTAREUSTAR北京协和医院数据库北京协和医院数据库第21页,此课件共74页哦皮肤纤维化皮肤纤维化通常采用修正通常采用修正 Rodnan 皮肤评分皮肤评分(mRSS)对皮肤纤维化的范围进行定量)对皮肤纤维化的范围进行定量评估。评估。mRSS 可对身体皮肤表面可对身体皮肤表面 17 处皮处皮肤厚度进行评分,从轻到重每一处范围为肤厚度进行评分,从轻到重每一处范围为 0-3 分,总分为分,总分为 51 分。分。第22页,此课件共74页哦雷诺现象和指(趾)端溃疡雷诺现象和指(趾)端溃疡约约7070的患者首发症状为雷诺现象,雷的患者
14、首发症状为雷诺现象,雷诺现象可先于硬皮病的其他症状数年或诺现象可先于硬皮病的其他症状数年或与其他症状同时发生。与其他症状同时发生。严重雷诺现象可发生指(趾)端溃疡、坏死。严重雷诺现象可发生指(趾)端溃疡、坏死。第23页,此课件共74页哦EUSTAREUSTAR项目中项目中684684例例DUDU患者合并症分析患者合并症分析第24页,此课件共74页哦消化道受累消化道受累消化道受累在消化道受累在SScSSc中常见,仅次于皮肤受累和中常见,仅次于皮肤受累和雷诺现象。消化道受累包括口、食道、胃、雷诺现象。消化道受累包括口、食道、胃、肠道、肝脏、胰腺,其中食管受累最为常见。肠道、肝脏、胰腺,其中食管受累
15、最为常见。糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。下下2/32/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难。食管蠕动减弱可引起吞咽困难。1/31/3硬皮病硬皮病患者食管可发生患者食管可发生BarrettBarrett化生,发生狭窄和腺癌等化生,发生狭窄和腺癌等并发症的危险性增高。并发症的危险性增高。第25页,此课件共74页哦间质性肺炎(间质性肺炎(ILDILD)发生率约发生率约40%40%,仅次于雷诺现象、消化系统、关,仅次于雷诺现象、消化系统、关节受累。节受累。ILDILD常以嗜酸性肺泡炎为先导。在肺泡炎期,常以嗜酸性肺泡炎为先导。在肺泡炎期,HRCTHRCT可
16、显示肺部呈毛玻璃样改变,支气管肺可显示肺部呈毛玻璃样改变,支气管肺泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。肺功能检肺功能检查示限制性通气障碍,肺活量减低,肺顺应性查示限制性通气障碍,肺活量减低,肺顺应性降低,气体弥散量减低。降低,气体弥散量减低。第26页,此课件共74页哦间质性肺炎(间质性肺炎(ILDILD)伴伴ILDILD的的SScSSc患者中有患者中有28.628.6患者并没有呼吸患者并没有呼吸系统相应症状。系统相应症状。ILDILD呈进行性发展,对治疗反应不佳。呈进行性发展,对治疗反应不佳。对于对于SScSSc患者,应早期并且定期进行肺部患者,应早期并且定期进行肺部H
17、RCTHRCT、肺功能检查,以便早期发现、肺功能检查,以便早期发现ILDILD。第27页,此课件共74页哦肺动脉高压肺动脉高压(PAH)(PAH)PAHPAH是由于肺间质与支气管周围长期纤维化或是由于肺间质与支气管周围长期纤维化或小动脉内膜增生的结果。小动脉内膜增生的结果。EUSTAREUSTAR研究表明有研究表明有12.512.5PAHPAH患者没有相应的患者没有相应的临床表现。临床表现。PAHPAH预后差,应早期、定期对预后差,应早期、定期对SSCSSC患者进行超声患者进行超声心动图的检查,从而能够早期发现、早期治疗,心动图的检查,从而能够早期发现、早期治疗,改善预后。改善预后。第28页,
18、此课件共74页哦心脏受累和肾危象心脏受累和肾危象心脏受累,尤其是心脏受累,尤其是LVEFLVEF降低和心脏传导阻滞降低和心脏传导阻滞以及肾危象并不少见。以及肾危象并不少见。但中国患者中,出现严重心脏受累和肾危象患但中国患者中,出现严重心脏受累和肾危象患者很少见,可能与种族有关。者很少见,可能与种族有关。对对3636例加拿大的中国后裔例加拿大的中国后裔SScSSc患者进行回顾性分析,患者进行回顾性分析,并与并与300300例欧洲后裔进行对比,发现中国的患者例欧洲后裔进行对比,发现中国的患者中没有出现肾危象者,且病情相对较轻。中没有出现肾危象者,且病情相对较轻。第29页,此课件共74页哦外周血管病
19、变外周血管病变肱踝指数是诊断下肢动脉疾病的一个有效的工肱踝指数是诊断下肢动脉疾病的一个有效的工具。具。中国中国EUSTAREUSTAR资料显示,资料显示,SScSSc患者较健康人肱踝患者较健康人肱踝指数明显降低,更可能出现外周血管病变。指数明显降低,更可能出现外周血管病变。国外有关国外有关SScSSc患者下肢大血管病变发生率是否患者下肢大血管病变发生率是否增加的研究结果是有争议的。增加的研究结果是有争议的。第30页,此课件共74页哦自身抗体自身抗体在几乎所有在几乎所有SScSSc患者血清中均可检测到高度特异患者血清中均可检测到高度特异的自身抗体。的自身抗体。尽管尽管SScSSc相关自身抗体作为
20、诊断标志物具有临床相关自身抗体作为诊断标志物具有临床应用价值,但其参与临床表现的机制仍不清楚。应用价值,但其参与临床表现的机制仍不清楚。第31页,此课件共74页哦SScSSc相关的自身抗体相关的自身抗体第32页,此课件共74页哦EUSTAREUSTAR中国中国135135例例SScSSc患者的硬皮病患者的硬皮病相关自身抗体相关自身抗体 第33页,此课件共74页哦 SScSSc相关自身抗体与预后相关相关自身抗体与预后相关EUSTAREUSTAR中国数据库显示,抗中国数据库显示,抗Scl-70Scl-70抗体抗体阳性组患者病程显著缩短,提示该类患者阳性组患者病程显著缩短,提示该类患者病情发展较为迅
21、速。与之相反,病情发展较为迅速。与之相反,ACAACA阳性阳性的患者病程更长,提示病情进展缓慢。的患者病程更长,提示病情进展缓慢。第34页,此课件共74页哦2013 2013 年年ACR-EULAR ACR-EULAR 标准标准新的诊断标准敏感性新的诊断标准敏感性0.910.91,特异性,特异性0.920.92第35页,此课件共74页哦SScSSc治疗治疗SScSSc发病机制复杂,目前尚未阐明。因此发病机制复杂,目前尚未阐明。因此SScSSc一直缺乏有效的治疗方法。一直缺乏有效的治疗方法。SScSSc治疗随着早期诊断、早期干预的理念在不断治疗随着早期诊断、早期干预的理念在不断发展。但目前仍处于
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